首个罕见关节肿瘤药获批

第一三共靶向抗癌药Turalio（pexidartinib胶囊剂）近日喜获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于存在严重的发病率或功能限制且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者的治疗。TGCT是一种罕见的肿瘤，影响滑膜和肌腱鞘，该肿瘤很少有恶性的，但会导致滑膜和肌腱鞘增厚或过度生长，对周围组织造成损害。

值得一提的是，此次批准，使Turalio成为首个也是唯一一个获准治疗TGCT的药物。Turalio通过FDA的优先审查程序获批，之前还被FDA授予了治疗TGCT的突破性药物资格、孤儿药资格。目前，Turalio也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，之前也被EMA授予了治疗TGCT的孤儿药资格。

需要注意的是，Turalio药物标签中附有一则黑框警告，提示医疗保健专业人员和患者关于严重和潜在致命肝损伤风险。开始治疗前，医疗保健专业人员应监测患者肝脏检查，治疗期间应按规定时间间隔监测。如果肝脏测试变得异常，Turalio用药可能需要中断、减少剂量、或永久停止，取决于肝脏损伤严重程度。Turalio仅通过Turalio风险评估和缓解策略（REMS）计划提供。服用Turalio治疗的患者中，最常见副作用为乳酸脱氢酶（LDH）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、头发颜色变浅、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、胆固醇升高。

FDA建议，医疗保健专业人员应告知育龄女性以及有生育潜力的女性伴侣的男性，在使用Turalio治疗期间使用有效的避孕措施。孕妇或哺乳期妇女不应服用Turalio，因为它可能对正在发育的胎儿或新生儿造成伤害。Turalio必须配发一份患者用药指南，其中描述了有关药物用途和风险的重要信息。

FDA肿瘤卓越中心主任、FDA药物评价及研究中心血液学和肿瘤产品办公室执行主任Richard Pazdur表示：“TGCT可导致患者出现虚弱症状，如疼痛、僵硬和运动受限。该肿瘤可显著影响患者的生活质量并导致严重残疾。手术是主要的治疗选择，但有些患者不适合接受手术，即使手术后肿瘤也可能复发。今天的批准是治疗这种罕见疾病的首款获FDA批准的疗法。”

Turalio的活性药物成分为pexidartinib，由第一三共的小分子结构指导研发中心Plexxikon公司发现，这是一种新型口服小分子，能够有效抑制集落刺激因子-1受体（CSF1R）。CSF1R是导致TGCT的滑膜中异常细胞的主要生长驱动因素。此外，pexidatinib也能够抑制c-kit和FLT3-ITD。

2019年1月31日，美国临床肿瘤学会（ASCO）将“罕见癌症治疗进展”认定为“年度进展”，并将pexidatinib选为5大罕见疾病治疗进展之一，称其为治疗TGCT的首个有希望的疗法。

FDA批准Turalio，基于关键性III期研究ENLIVEN数据。这是在TGCT患者中评估一种系统性疗法的首个安慰剂对照研究，共入组120例患者，其中59例接受安慰剂治疗，主要疗效终点是治疗25周后分析的总缓解率（ORR）。数据显示，采用实体瘤缓解评估标准v1.1评估，治疗第25周，口服pexidartinib治疗组ORR为38%，安慰剂组为0%，数据具有统计学显著差异（p<0.0001），达到了研究的主要终点。pexidartinib治疗组中，完全缓解率（CR）为15%病、部分缓解率（PR）为23%。在病情实现缓解的23例患者中，最低随访6个月，有22例患者维持缓解≥6个月。在13例最低随访12个月的患者中，所有患者维持缓解≥12个月。

TGCT又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）或腱鞘巨细胞瘤（GCT-TS），这是一种罕见、通常非恶性的关节或腱鞘肿瘤，部分患者可能具有局部侵袭。TGCT影响滑膜关节、粘液囊、和肌腱膜，导致受累关节或肢体肿胀、疼痛、僵硬和活动性降低。患者通常在20-50岁确诊，取决于TGCT类型，女性患肿可能性是男性二倍。

TGCT分为2类：局部型（90%和弥漫型（10%）。局部型TGCT在完全切除后复发率约为15%，弥漫型TGCT在完全切除后复发率约为20-50%。目前，TGCT主要治疗方法包括手术切除肿瘤。然而，对于复发、难以治疗或肿瘤包裹骨骼、肌腱、韧带和其他关节部位的弥漫型TGCT患者，手术更难切除或可能无法改善。对于更严重的病例，额外的手术可能会导致严重的关节损伤、致衰性功能性损伤、生活质量下降和截肢。