澳大利亚警示达比加群酯与出血风险

　　达比加群酯 (Pradaxa)是一种口服抗凝血药物，用于预防大型骨科手术(髋关节或膝关节置换术)后血栓和栓子的形成，以及预防非瓣膜性心房颤动人群的卒中以及其他体循环栓塞。与所有抗凝血剂(包括华法林)相同，存在出血风险。

　　2012年8月，TGA完成了对于达比加群酯的安全性审核。TGA根据审核结果向医疗专业人员做出提醒：

　　1.应选择合适患者以加强达比加群酯安全使用，尤其是决定处方达比加群酯时，更需要谨慎评估出血的风险因素。

　　2.强烈推荐在处方达比加群酯之前，处方者应认真阅读产品说明书(PI)。

　　3.处方者应谨慎考虑患者是否适合使用达比加群酯，尤其要考虑出血风险以及患者目前使用华法林或其他抗凝血药的稳定性。

　　4.与华法林相比，年龄75岁或以上的患者接受150mg每日两次的达比加群酯治疗，发生重度出血发生的风险更大 (请参见其他重要考虑)。

　　5.处方者应当持续监测患者的出血以及贫血体征，尤其是高风险患者。

　　已知增加出血风险的因素

　　1.年龄因素：年龄在75岁或以上;

　　2.增加达比加群酯血浆水平的因素：中度肾功能损害(30-50 mL / min CrCL);合并使用选择性P-糖蛋白抑制剂;

　　3.药代动力学相互作用：乙酰水杨酸(ASA;阿司匹林);非甾体类抗炎药物(NSAID) ;氯吡格雷;

　　4.存在特殊出血风险的疾病 / 操作 (处方者应该注意这些疾病和操作是达比加群酯的禁忌症)：先天性或获得性凝血异常;血小板减少症或功能性血小板缺陷;活动性溃疡性胃肠道疾病;近期胃肠道出血史;近期活检或重大创伤史;近期颅内出血史;颅脑、脊柱或骨科手术史;细菌性心内膜炎。

　　肾功能检查

　　由于达比加群酯主要通过肾脏排泄，因此出血的风险因素之一是存在中度肾功能衰竭(肌酐清除率30-50 mL / min)。以下是在达比加群酯治疗前对肾功能评估的推荐内容：

　　1.在达比加群酯治疗之前，应该对患者进行肾功能检查。

　　2.达比加群酯禁用于重度肾功能损害患者(肌酐清除率< 30 mL / min)。

　　3.治疗过程中，如果怀疑发生肾功能减退，应进行肾功能检查。可能发生肾功能减退的情况包括低血容量、脱水，以及同时使用特定药物治疗。

　　4.在老年患者(年龄75岁或以上)或中度肾功能损害患者中，应该至少一年评估一次肾功能。

　　所有患者均应该在下列情况时使用Cockcroft – Gault法评估肾功能：开始治疗前;发生可能导致患者肾功能改变情况(如脱水);停用或增加可能影响肾功能的药物治疗后。

　　Cockcroft – Gault 公式为：

　　达比加群酯在澳大利亚的上市许可证持有者，勃林格殷格翰制药有限公司已经向医疗专业人员进行了书面告知，并且更新了PI和消费者药品使用信息。

　　其他重要考虑因素

　　1.目前尚无特定的解毒剂可以拮抗达比加群酯的药效动力学效果。

　　2.对于接受达比加群酯治疗的患者，围手术期处理时应该慎重考虑。指南请参考PI。

　　3.昆士兰卫生部已经制定了关于接受达比加群酯治疗的住院患者的管理指南。在指南中建议，在处理危及生命的出血时可使用木炭血液过滤。但药品安全咨询委员会ACSOM已经明确反对使用木炭血液过滤。而且PI也不建议使用木炭血液过滤。

　　4.当患者从华法林换用达比加群酯时，处方者应该停止使用华法林，并且只有在国际标准化比值低于2.0时才可以开始使用达比加群酯。

　　5.人工心脏瓣膜患者的使用：在人工心脏瓣膜患者中不得使用达比加群酯。在欧洲与加拿大实施的一项临床试验 (RE - ALIGN)近期已经中断，因为与接受华法林治疗的患者相比，接受达比加群酯治疗的患者更容易发生卒中、心脏病发作，以及在机械心脏瓣膜上更容易形成血凝块。处方者应该注意，达比加群酯适用于非瓣膜性AF患者。需要使用达比加群酯治疗的人工心脏瓣膜患者应该换用其他抗凝血药物。

　　6.处方者应该注意，在年龄75岁或以上患者中不推荐使用达比加群酯 150 mg每日两次治疗。与接受华法林治疗相比，在接受达比加群酯 150 mg 每日两次治疗的年龄75岁或以上的患者中，除了颅内出血以外，发生重度出血风险更高1。

　　针对达比加群酯的实验室检查

　　目前尚不存在标准的实验室检查来验证达比加群酯的使用，包括凝血酶原时间(INR)。但在特定情况下，例如发生出血、紧急情况下或怀疑药物过量以及围手术期，应该考虑监测

　　以下容易获得的半定量检查：

　　1.凝血酶时间(TT);

　　2.稀释凝血酶时间(dTT);

　　3.Ecarin凝血时间法(ECT);

　　4.活化部分凝血活酶时间(aPTT)：aPTT最低值(下次给药前检测) > 80秒的出血风险更高;

　　5.某些中心也可进行Hemoclot检查。这项检查可以对达比加群酯血浆水平进行定量。

　　解释凝血试验结果时，应该考虑血液取样的时间、达比加群酯的剂量以及给药时间。医疗专业人士应该就凝血试验结果咨询病理学医生。

　　其他信息

　　达比加群酯是一个直接的凝血酶抑制剂，抑制游离型及结合型凝血酶。其平均半衰期为12 - 17小时，主要通过肾脏排泄;清除率与肾功能相关。

　　1.来自临床试验的出血结果

　　在RE - LY试验中，当将试验考虑为一个整体时，达比加群酯治疗的出血(重度或轻度)风险比华法林低。 在临床试验中，接受达比加群酯150 mg每日两次治疗时每年的出血风险为16.6% (6名患者中1名患者)，当接受达比加群酯110 mg每日两次治疗时每年的出血风险为14.7% (6.8名患者中1名患者)，而在接受华法林治疗的患者中，则为18.4%(5.4名患者中1名患者)。除了初始的 RE - LY试验数据分析以外，另外一项数据的分析结果显示当患者使用华法林治疗控制良好时，达比加群酯与华法林的重度出血的风险相似。而使用华法林治疗效果良好的患者，比达比加群酯组的胃肠道出血风险。

　　2.不良事件报告

　　至2012年11月8日，TGA共收到达比加群酯的不良事件935例，其中严重不良事件666例，严重出血事件320例，严重胃肠道出血180例，严重颅内出血40例;年龄75岁及以上患者496例，这些患者中的严重不良事件362例。

　　TGA对上述报告的分析结果显示：

　　1.在从华法林换用至达比加群酯治疗期间会发生出血不良事件。

　　2.在减少剂量方案治疗的患者中会发生许多不良事件。

　　3.达比加群酯报告的严重出血事件的最常见部位是胃肠道，而华法林为颅内出血。

资料来源：国家食品药品监督管理总局