解热镇痛药物引发肝损伤机制 严重可导致急性肝衰竭

　　近日来自中国科技大学生命科学学院的研究人员在新研究中，揭示了解热镇痛药物对乙酰氨基酚（扑热息痛）引发肝损伤的细胞分子机制，相关论文发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）上。中国科技大学的田志刚（Zhigang Tian）教授和孙汭( Rui Sun)教授为这篇论文的共同通讯作者。这一研究获得了国家自然科学基金的资助。

　　对乙酰氨基酚是一种可通过药房购买得到的，很常用非处方止痛药，主要作用为解热镇痛，因其止痛效果好，又没有成瘾性，所以作为一种比较安全的止痛药，广泛的用于退热药、止痛药、感冒药。但研究显示对乙酰氨基酚并非绝对安全，严重的对乙酰氨基酚肝中毒经常会导致急性肝衰竭，对乙酰氨基酚是典型的剂量依赖型肝毒性药物，过量使用会导致肝损害，原因为：对乙酰氨基酚在肝脏的代谢物有肝毒性，在体内还原型谷胱甘肽(GSH)等保护因子充足的情况下可解毒，但若过量使用，保护因子耗竭，即可导致肝损害。在美国四成急性肝衰竭是由其引起，在中国对乙酰氨基酚滥用情况不如欧美国家突出，但很多种药物中也都含有对乙酰氨基酚成分，仍需引起重视。当前，研究人员对于对乙酰氨基酚引起肝损伤的分子机制并不是十分清楚。

　　在这篇文章中，研究人员证实巨噬细胞与γδ T细胞之间的相互作用在对乙酰氨基酚诱导的肝炎中发挥重要作用。巨噬细胞和γδ T细胞之间的HMGB-TLR4-IL-23-IL17A轴促成了中性白细胞浸润和肝损伤。在受到对乙酰氨基酚攻击后，研究人员发现γδ T细胞生成IL-17A和肝脏巨噬细胞生成IL-23显著增高。利用一种对抗IL-17A的中和抗体可以抑制招募中性白细胞，减少肝损伤。在肝脏中只有IL-17A+CD3+γδ T细胞受体(TCR)+细胞显著增多，耗尽γδ T细胞则可以显著减少IL-17A生成，减弱肝损伤，降低肝脏中的中性白细胞数量。此外，研究人员证实利用中和IL-23的 p19抗体也可显著降低IL-17A水平及中性白细胞浸润。

　　在体外实验中，研究人员证实用IL-23刺激，可导致γδ T细胞比例增高，肝淋巴细胞或纯化γδ T细胞的上清液IL-17A的水平也显著增高。重要的是，研究人员发现巨噬细胞抑制可导致IL-23和IL-17A减少。在Toll样受体TLR4−/−小鼠中，对乙酰氨基酚无法诱导生成IL-23和IL-17A。在受到对乙酰氨基酚攻击时，研究人员发现坏死肝细胞释放了一种损伤相关分子HMGB1，而HMGB1抑制剂甘草皂苷（glycyrrhizin）可显著减少IL-23和IL-17A生成，抑制招募中性白细胞。在TLR4+/+巨噬细胞中HMGB1能够刺激IL-23生成，而在TLR4−/−巨噬细胞中则无此效应。

　　这些结果表明，巨噬细胞中的HMGB1-TLR4-IL-23信号促使生成了分泌IL-17的γδ T细胞，由此介导了中性白细胞浸润和损伤诱导的肝炎。