中国社区获得性肺炎微生物学研究进展

　　社区获得性肺炎（Community-acquired pneumonia，CAP）依然是危害人们身体健康的常见病和多发病，在美国每年有560万的病人，其中110万病人需要住院，是第六位的死亡原因，是第一位的感染性疾病死因，尽管在非住院病人的死亡率的低于1%~5%，但在住院病人，死亡率上升到8%~13%，而在ICU病人则高达到40%，由此造成的巨大的医疗支出。国内目前尚缺少大规模的流行病学调查数据，估计和上述数据差距不远。

　　社区获得性 肺炎(肺炎是指终末气道，肺泡和肺间质的炎症，可由疾病微生物、理化因素，免疫损伤、过敏及...)（CAP）是威胁人类健康的常见感染性疾病之一，其发病率、死亡率都很高，在美国是第六大致死病因，在我国每年也有数百万人罹患CAP。近年来随着社会人口老龄化、免疫损害宿主增加、病原体演变和检测手段改进等原因，我国CAP病原体的构成谱和耐药性发生了一些变化。以下就我国CAP的病原谱和耐药性变化进行分析，以期指导临床合理选用抗菌药。

　　我国CAP致病原的构成变化

　　CAP病原学对临床诊断和治疗有重要意义。然而，CAP病原学不能通过临床表现、影像学变化或常规检查结果来判断，而且CAP病原分离率很少超过50%。国外许多学者认为，引起CAP的病原体主要是细菌。大多数研究显示肺炎链球菌是最常见的病原体。但随着时间的推移，肺炎支原体等 非典(传染性非典型肺炎（严重急性呼吸综合征，SARS）是由SARS冠状病毒（SARS-CoV）引起的一型病原体所占比例不断增加，目前已达20%~30%。

　　刘又宁、陈民钧等于2003年12月至2004年11月在中国7座城市12个中心进行了为期1年的大规模CAP病原体流行病学调查，对665例CAP患者集中进行了痰标本细菌培养和血清学测定，并对病原菌进行了常用抗菌药物耐药的检测，其中610例还同时进行了细菌和非典型病原体检测。

　　结果显示，324例（53.1%）检测到病原体，其中肺炎支原体为最常见病原体（20.7%），其次是肺炎链球菌（10.3%）、流感嗜血杆菌（9.2%）、肺炎衣原体（6.6%）、肺炎克雷伯杆菌（6.1%）和嗜肺军团菌（5.1%）。11.5%的患者存在两种以上致病原所致的混合感染，其中以细菌合并非典型病原体的混合感染居多。细菌培养阳性患者中，10.2%合并非典型病原体感染。非典型病原体的检出率超过30%，而肺炎 支原体感染超过了肺炎链球菌感染。

　　对224例上海地区CAP患者的致病原调查结果显示，细菌感染率为21.7%，主要为嗜血杆菌属、肺炎克雷伯杆菌和肺炎链球菌;非典型病原体感染率为33.6%，主要为肺炎支原体感染（29.0%）。

　　从上述资料我们可以看出，非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在我国CAP中占重要地位，已成为首位致病原;肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍为常见致病菌;细菌合并非典型病原体感染是最常见的混合感染。值得注意的是，近50%的CAP患者未能检测出病原体。因此，在经验性抗菌治疗时，临床医师应将当地CAP流行病学特征与患者具体情况有机地结合起来。

　　一些特定因素或状态也会影响CAP病原体。对于有基础心肺疾病、多种内科合并症以及近期接受过抗感染治疗的人群，G-肠杆菌感染机会增加。在结构性肺病、长期应用激素或抗生素（>7天）以及营养不良等情况下，应考虑铜绿 假单胞菌感染的可能;对于酗酒、神经功能损伤、食管疾病患者要注意 厌氧菌感染的可能。

　　对106例重症CAP患者的分析表明，吸入性重症肺炎致病菌以肺炎克雷伯杆菌（20.9%）、大肠埃希菌（16.3%）常见;阻塞性重症肺炎以产碱假单胞菌常见（18.9%），铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌亦占一定比例（各16.2%）;慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并重症肺炎以肺炎克雷伯杆菌常见（22.6%），金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌分别占18.9%和17.0%。

　　非典型病原体在CAP中的地位

　　引起非典型肺炎的病原体很难通过培养获得，所以常规检查通常无法发现这些致病微生物。近年来的调查显示，非典型病原体所占比重持续增加。欧洲10国的26项前瞻性研究表明，在5961例CAP住院患者中，3种主要非典型病原菌感染的发病率分别位列第2（肺炎衣原体）、第4（肺炎支原体）和第5位（嗜肺军团菌）。北美临床研究显示，在CAP门诊患者中，非典型病原诊断率为30%~55%，住院患者为8%~44%。我国对CAP致病原的初步调查结果显示，非典型致病原的检出率约为30%~33.6%。

　　总体来说，导致CAP的非典型病原体可占到近40%，各个年龄段均可感染，病情从轻、中度至重度不等。肺炎支原体和肺炎衣原体一般在门诊患者中常见，而军团菌在重症住院患者尤其是需入住ICU的患者中常见。我国最近的流调显示，肺炎支原体和肺炎衣原体常作为CAP混合感染的一部分，而肺炎链球菌和流感嗜血杆菌属于混合感染还是继发感染(继发感染是指血液病病人由于疾病而使机体免疫力降低;进食不佳引起营养不良而使人体抵抗...)尚不确定，但混合感染无疑死亡率更高。

　　2007年美国感染病学会/美国胸科学会（IDSA/ATS）指南建议，CAP初始经验治疗应考虑覆盖非典型病原体。治疗非典型病原体感染的传统药物是红霉素。但近年来，新大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素）和喹诺酮类（环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）抗生素的疗效要优于红霉素，在非典型肺炎的治疗中占主导地位。

　　我国肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的耐药变迁

　　肺炎链球菌作为CAP最重要的致病原之一，其耐药问题备受国内外学者关注。自1967年首次报告了青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）以来，各国相继发现了PRSP，且肺炎链球菌对青霉素耐药率的增加已成为全球趋势。PRSP的发生率在不同国家甚至在同一国家的不同地区都有显著差异。

　　美国20世纪80年代肺炎链球菌的总青霉素耐药率不足5%，而且均为低水平耐药，然而至90年代初，青霉素总耐药率迅速攀升到17%，目前已经超过30%。1997年至2000年，我国文献报告的肺炎链球菌青霉素不敏感（PNSP）[包括青霉素中介（PISP）和PRSP]率仅为8.8%~22.5%，但最近的调查结果显示，PNSP已超过40%，呈快速上升的趋势，并主要以PISP增加为主，从1998-1999年的20%上升为2002-2003年的32.4%。

　　2003年1月至2004年12月，对青岛地区医院分离的107株肺炎链球菌耐药性分析发现，其中44株（41.1%）对青霉素不敏感（22株中介，22株耐药）。杭州地区医院对分离的331株肺炎链球菌耐药性进行分析结果显示，PNSP占55%，其中55株（16.6%）为PRSP，127株（38.4%）为PISP。2005中国CHINET细菌耐药性监测结果显示，84株肺炎链球菌中青霉素不敏感株约占61%。PRSP的发生率除与地域有关外，还与年龄有关。

　　2005-2006年我国9家教学医院分离的417株肺炎链球菌的耐药性分析显示，PNSP发生率为47.5%（PRSP:24.5%，PISP:23%）。PRSP、PISP发生率最高的是上海（分别为32.6%、50%），其次是武汉（45.7%、22.9%）（图1）。其中儿童患者的PNSP发生率（69.4%）明显高于成人（35.5%）。因此在今后的耐药监测中，应当细致分析各地区、各年龄段以及各感染类型中肺炎链球菌耐药性的差异，这将为我国制定指南、原则以及合理选药提供更有价值的信息。按青霉素敏感性进行分组发现:β-内酰胺类的交叉耐药很明显。PRSP对头孢克洛和头孢丙烯的耐药率分别高达97.1%和94.2%，对头孢曲松也达到了23.6%;PISP对头孢克洛、头孢丙烯的耐药率同样很高，分别为88.6%和75%;阿奇霉素在各组中耐药率均很高;而莫西沙星在各组中均很敏感。

　　我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药率也明显高于欧美国家。据中国细菌耐药监测研究组的调查结果（2003年），肺炎链球菌对红霉素的耐药率超过70%，而2005年的调查结果显示，肺炎链球菌对红霉素的耐药率已升至83.7%，因此在怀疑肺炎链球菌为CAP致病菌时，不宜单独应用大环内酯类。

　　体外药敏试验结果显示，新喹诺酮类如莫西沙星对肺炎链球菌一直保持良好的抗菌活性。最新研究表明，左氧氟沙星、莫西沙星对肺炎链球菌的敏感性分别为91.2%、96.2%，且和对青霉素耐药与否无关。新喹诺酮类（如莫西沙星）已作为我国CAP治疗指南中初始经验治疗的推荐药物。

　　1995年到2003年的数据显示，我国流感嗜血杆菌产β-内酰胺酶的发生率低于10%，而最新数据显示，该发生率增至19.2%，与2003相比（9.5%）具显著差异（P<0.005）。与肺炎链球菌相反，流感嗜血杆菌成人组的产酶率高于儿童，可能由于这种菌是慢性支气管炎急性发作（AECB）最常见的细菌，而AECB是成年人的常见病。

　　小结

　　近年来，非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在我国CAP中占据重要地位，肺炎支原体