英国发布他汀类药物的获益/风险分析报告

2014年5月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了关于他汀类药物的获益/风险的报告，分析了他汀类药物导致的肌病风险，提示处方时的注意事项。

他汀类药物属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，在脂代谢紊乱患者中广泛使用，并用作心脏病发作和中风的一级和二级预防药物。目前英国上市的他汀类药物有辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀。

大型临床试验数据1-4显示，他汀类药物可减少心脏病发作，并且是心脏搭桥手术的必需药物，能够挽救某些特定患者人群的生命。对随机临床试验数据进行Meta分析，结果显示，如果具有10年心血管风险的患者中至少有20%服用他汀类药物5年，则每10，000名治疗患者中可预防至少450次心脏病发作、中风或血管性死亡3。

来自临床研究和临床实践的他汀类药物安全性数据的重要性 大量临床试验数据1-4同样显示大多数服用他汀类药患者对他汀类药物耐受性良好。在这些临床试验中，通过比较他汀类药物的副作用与所报告的安慰剂治疗的副作用来监测其安全性。但是，这些临床试验基本上是为了确定药物的有效性。特殊的可疑的副作用并未作为这些临床试验的主要结果进行研究，因此，这些数据不足以确定他汀类药物的安全性特征。只有在特定的人群中用药时，部分副作用才会显露：

●患者数量大（因为部分副作用罕见）

●疗程长（因为部分副作用发作缓慢）

●比临床试验更加频繁使用高剂量

●一般为非入选临床试验的典型人群使用，因为存在多种医学状况，如使用其他药物、基因组成或生活方式存在差异或年龄小于或大于临床受试者的年龄（所有这些因素均可能影响副作用的风险）

临床试验数据有助于发现这些状况下发生的副作用。但是，临床试验数据也存在其他局限性，包括副作用的刺激报告（例如由于媒体关注）、副作用报告不足及伴随药物、潜在疾病、患者特征和生活方式的可能影响。

他汀类药物与肌病风险 在部分患者中所有有效药物均可能造成副作用，少数患者服用他汀类药物不可避免的产生副作用。尽管会对相关个人造成困扰，并使个人耐受他汀类药物的意愿或能力受限，但是他汀类药物相关的副作用一般较轻，不会造成严重医学后果。

肌病的问题是最常报告的他汀类药物副作用。根据随机试验数据、队列研究、公开发布的病例报告和自发报告，估算得到下述他汀类药物副作用的发生率5：

●轻度肌肉疼痛：190例 / 100，000名患者年

●肌病：5例 / 100，000名患者年

●横纹肌溶解症：1.6例 / 100，000名患者年

来自电子医疗记录数据库6-7的最新研究，发现了相似的发生率。所有他汀类药物均增加肌病的风险，且具有剂量依赖性。他汀类药物与特定药物联合使用时，也会增加肌病的风险，可能是因为两种药物均可造成肌病，或第二种药物增加了他汀类药物的血药浓度水平（模拟高剂量他汀类药物的作用）。每种他汀药物的处方信息和患者说明书中关于最小化副作用风险的建议：

●有联合用药禁忌的药物

●何时使用较低剂量

●何时中断或停止使用

特定的遗传特征可能会增加他汀类药物诱导肌病的风险 最新研究数据6，8显示部分人群的基因组成会造成其使用特定他汀类药物时更易于发生肌病。基因SLCO1B1编码OATP1B1蛋白，这是一类摄取性转运蛋白，控制着从血液转运他汀类药物至肝细胞中。辛伐他汀主要是通过OATP1B1转运蛋白吸收，其他他汀类药物还通过其它或不同的转运蛋白吸收，因此相对于辛伐他汀，这些他汀类药物的血药浓度水平不易受OATP1B1功能变化影响（参见表）。SLCO1B1基因的遗传变异会影响此转运蛋白代谢他汀类药物的能力。人群可分组为三种他汀类药物代谢遗传型：

●他汀类药物正常代谢型（携带两个拷贝标准基因或T/T）

●中间代谢型（携带一个拷贝标准基因和一个拷贝变异基因或T/C）

●弱代谢型（携带两个拷贝变异基因或C/C）。

弱代谢型（C/C）人群的OATP1B1转运蛋白功能降低，在服用相同剂量的辛伐他汀时，其血药水平比正常代谢型（T/T）或中间代谢型（T/C）高。因此，携带一个C变异基因的人群在服用辛伐他汀时发生肌病的风险（尤其在携带两个拷贝时）比携带一个T变异基因人群高。

如个人的SLCO1B1基因型已知或可检测，则在处方高剂量辛伐他汀前，应给予考虑。如无法进行此项检测，可考虑选择对此遗传亚型影响较小的备选他汀类药物（参见表）。根据此信息，对于服用辛伐他汀但未发现任何问题的所有患者，不需要停药。

表1：SLCO1B1遗传型对不同他汀类药物全身暴露水平的影响9

AUC：血药浓度-时间曲线下面积

他汀类药物处方时的注意事项 如果患者在服用他汀类药物期间如发生肌病问题，建议立即就医。肌病开始时可能临床表现不严重，但罕见病例可进展至潜在的致命的横纹肌溶解症。如发生肌肉问题，需审查他汀类药物治疗。对于部分患者，必要时停止他汀类药物治疗，如果患者尽管发生肌肉问题但必须继续他汀类药物治疗，则考虑使用较低剂量他汀类药物或采用不同他汀类药物。另外，还需综合考虑肌病的严重性、高脂血症程度及患者的病史。

患者和处方者还应警惕他汀类药物相关的其他已报告的具有关联性的副作用10-11，这些在每种他汀类药物的产品特征总结和患者信息说明书中都已列出。

在大多数患者中，所有他汀类药物对大多数已注册的适应症的获益都超过了风险。与所有药物一样，MHRA将定期评估他汀类药物的安全性，并将所得新的重要信息通知处方者和患者。在决定是否采取他汀类药物治疗时，应慎重考虑对每位患者的获益和潜在的风险。

资料来源：国家食品药品监督管理总局