药物为急性间质性肾炎的最主要病因，急性间质性肾炎占半数以上，其中以内酰胺类抗生素最常见，包括青霉素类及头孢菌素类，而又以甲氧西林发生率较高。其他药物包括非甾体类抗炎药、利尿剂、利福平、某些抗肿瘤药物及造影剂等。最近，质子泵抑制剂引发急性间质性肾炎引起较多关注，尤以奥美拉唑及兰索拉唑常见。此外，由关木通、广防己等含马兜铃酸的中草药引发急性间质性肾炎的研究已获得较大进展。

全身性或肾外性感染所导致的反应性急性间质性肾炎主要由链球菌感染、支原体肺炎、钩端螺旋体病、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、军团菌感染、白喉杆菌感染等感染性疾病诱发。人类免疫缺陷病毒获得性免疫缺陷综合征相关性肾病的研究取得突破，实验证实上皮细胞的HIV-1的感染在HIV相关性肾病的肾小球病变中起重要作用。

眼色素膜炎又称特发性间质性肾炎，目前病因及发病机制不清。多糖皮质激素治疗有效，预后大多良好。其他如系统性红斑狼疮、干燥综合征、冷球蛋白血症、韦格纳肉芽肿、类肉瘤病等自身免疫性疾病均可引起急性间质性肾炎。多为疾病活动的标志。尿酸肾病、痛风肾病、高钙性肾病、低钾性肾病等代谢性疾病均可引起急性间质性肾炎。