中山六院李孟鸿、李凯团队发现结直肠癌治疗新靶点

2023-06-12 11:02:31

近日，中山大学附属第六医院胃肠病学研究所李孟鸿/李凯团队在最新的研究中发现调控结直肠癌脂合成重编程的新机制，为肿瘤的个体化用药提供了新思路。

该研究成果以“FBXW7β loss-of-function enhances FASN-mediated lipogenesis and promotes colorectal cancer growth”（FBXW7β功能丧失可以增强FASN介导的脂肪酸合成途径并促进结直肠癌生长）为题在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）上发表。中山大学附属第六医院李孟鸿教授为该论文的通讯作者，李凯副研究员为共同通讯作者，魏雯霞博士为第一作者，秦白富博士、温炜杰博士为共同第一作者。

图1：李孟鸿/李凯研究团队合影

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，致死率排名第二。随着中国社会经济的飞速发展，居民生活习惯、饮食结构的改变是我国结直肠癌发病率逐渐上升并出现年轻化趋势的主要原因。随着人们在药物反应性、个体化治疗等方面的关注度日益提升，从基因水平探索肿瘤发生、发展和预后标记物，并开展靶向治疗已成为肿瘤领域研究的新趋势。

肿瘤细胞代谢重编程被认为是肿瘤的十大标志性特征之一。为了快速适应缺氧和营养缺乏的环境、满足快速生长的需要，癌细胞改变代谢发生方式以获得代谢适应，这种方式称为代谢重编程（metabolic reprogramming）。从代谢的视角探索肿瘤发生发展的机制，并从阻断能量代谢入手干扰肿瘤增殖，利于探索出更安全有效的抗肿瘤靶向治疗方案。

李孟鸿/李凯团队研究发现，COP9信号小体亚基6（CSN6）可直接调控脂肪酸合成关键酶FASN的蛋白稳定性及其表达，进而促进体内长链脂肪酸的合成，介导结直肠癌的发生发展。依托脂质组学，体内代谢流检测和脂滴染色明确CSN6-FASN轴对脂肪酸从头合成途径的调控。机制研究发现，CSN6同时结合FBXW7β与FASN，CSN6通过促进FBXW7β的自泛素化和降解，抑制FBXW7β活性，从而阻止FBXW7β介导的FASN泛素化和降解作用。有趣的是，FBXW7β作为一种定位于细胞质的FBXW7亚型，在结直肠癌中高度突变，在癌症中的生物学功能尚未完全确定，此研究发现肿瘤来源的特异性FBXW7β突变不能降解FASN蛋白并导致结直肠癌细胞内持续性的脂质生成。此外，该文章进一步研究发现，EGFR通路激活可以上调并稳定CSN6和FASN，以及结直肠癌细胞内的脂合成代谢的功能。通过TMA数据分析验证了受EGF调控的CSN6与FASN的高表达与结直肠癌病人的不良预后显著相关，提示CSN6-FASN可能成为结直肠癌治疗的新靶点。最后，研究构建了患者来源的肿瘤异种移植模型，发现CSN6高表达的肿瘤对FASN抑制剂奥利司他更敏感，而联合奥利司他和EGFR抑制剂西妥昔单抗可以更好的抑制结直肠癌肿瘤生长。该研究证实了EGF-CSN6-FBXW7β-FASN轴对结直肠癌脂合成重编程的新调控机制，也为肿瘤的个体化用药提供了新思路。