美国警告托伐普坦的肝损伤潜在风险

2013年1月25日，日本大冢制药和美国FDA就使用托伐普坦（商品名：Samsca）可能引发显著肝损伤发布致医生信。在一项针对常染色体显性遗传多囊肾疾病（ADPKD）患者的双盲、为期3年的安慰剂对照试验及其延长的开放试验中，3名接受治疗的患者出现了血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）显著升高，同时伴具临床意义的血清总胆红素升高。在试验中，托伐普坦每日最大给药剂量（上午90 mg和下午30 mg）高于批准用于治疗低血钠症的60 mg每日最大剂量。托伐普坦是一种选择性血管加压素V2-受体拮抗剂，用于治疗具临床意义的高容量性和等容量性低血钠症。目前尚未批准用于治疗ADPKD。

在一项约1400名患有ADPKD的患者中开展的大规模、双盲、为期3年的安慰剂对照试验（TEMPO 3：4）？1及其延长的开放试验中，有3名使用托伐普坦治疗的患者出现了ALT显著（>3倍正常值上限）升高，同时伴有具临床意义的血清总胆红素升高（>2倍正常值上限）。停止治疗后，这3名患者均缓解。公司外部肝脏专家对这3个病例进行了评估，认为事件很可能或极有可能由托伐普坦引起。这些结果表明，托伐普坦可能引发不可逆的、可能致命的肝损伤。另外，与安慰剂相比，托伐普坦可增加ALT显著（大于3倍正常值上限）升高的发生率。具体而言，在使用托伐普坦的ADPKD患者中，ALT升高超过3倍正常值上限者占4.4% （42/958），而在使用安慰剂的患者中，该比率为1.0% （5/484）。肝酶异常情况多见于治疗的前18个月期间。停用托伐普坦后，升高的情况逐渐缓解。

在托伐普坦其它临床试验中，包括在批准适应症（具临床意义的正常容量性或者高容量性低血钠症）的试验中，均无肝损害报告。然而，这些数据尚不足以排除患者在接受托伐普坦治疗具临床意义的正常容量性或者高容量性低血钠症时，存在潜在的不可逆的、可能致命的肝损伤风险。

如果低血钠症患者本身存在基础肝脏疾病，包括肝硬化等，则患者从肝损伤中恢复的能力可能受损。通过限制托伐普坦的持续治疗时间，可能会降低肝损伤的发生风险。如果患者报告的症状提示可能存在肝脏损伤，医务人员应立即对其进行肝脏检查，肝损害症状包括疲劳、厌食、右上腹不适、小便色深或黄疸等。如果怀疑有肝损伤，应立刻停用托伐普坦，并应给予相应治疗，并应同时进行检查，明确可能的原因。在明确所观察到的肝损伤与托伐普坦治疗无关之前，不应让患者重新使用托伐普坦。

资料来源：国家食品药品监督管理总局