生长因子在动物肌腱损伤修复中的机制和治疗进展

髌腱 Ferryetal研究证实：虽然4周的小鼠髌腱腱鞘周围PGE2注射被证实不是一个有效的腱病模型，但是另一方面发现，注射PGE2后的髌腱的结构和物料性质都得以改善，因而表明在某些情况下，PGE2在髌腱重塑中有积极的作用。Ansorgeetal也通过小鼠髌腱损伤模型证实：分化抗原簇44（CD44）的缺失通过改变基因表达，能创造一个有利于修复再生的环境，显著改善髌腱的物料性质并减少交叉横断面，因而该研究表明CD44的限制在人髌腱损伤中可能促进修复模量。另外，Penteadoetal通过兔髌腱模型证实，体外高能量超声波治疗髌腱损伤并不能导致血管再生的改变。

跟腱 Cummingsetal通过大鼠跟腱横断模型证实：以rhPDGF-BB为涂层的可吸收缝线可明显促进跟腱的愈合及重塑，并能改善修复跟腱的生物力学性质。Parketal研究证实：在家兔跟腱-骨连接处损伤的动物模型实验中，负载于纤维蛋白凝胶中的来自骨髓穿刺液的PRP和BMP-2能加速腱骨愈合，并证实外科修复后的第8周PRP和BMP-2组的最大负荷显著高于对照组。Leeetal学者的研究证实：体外以BMP-12的简单刺激足以诱导大鼠骨髓间充值干细胞分化为腱细胞，并且这种现象能在体内持续，这一研究将有益于腱修复重建和组织工程学的发展。

生长因子治疗肌腱损伤的机制

肌腱损伤愈合中，存在着由腱细胞分裂、增殖，修补肌腱断裂、缺损部位的内源性愈合和由腱外膜细胞增殖而参与的外源性愈合的双重愈合机制，生长因子起着关键的调控作用。

BMP-12 BMP-12不同于BMP家族中的其它成员，目前基本证实BMP-12植入体内能诱导腱和韧带样组织的形成，而没有骨组织的形成，是肌腱修复愈合的重要调节因子。

①BMP-12抑制肌腱术后粘连，其分子机制可能与腱基因标记物Thbs4、Eya1、Eya2、Scx、Epha4的表达有关，其调节TGF-β1及Smads信号通路的表达，TGF-β介导的愈合的一个重要特点是替代原生细胞外基质蛋白的纤维化瘢痕，而是主要由纤维连接蛋白，Ⅰ型和Ⅲ型原胶原组成，最终起到抑制粘连的作用。

②BMP-12增强跟腱生物力学性质，其分子机制可能与Scx和Tnmd的表达有关。最近研究显示：在体外（试管内）以BMP-12处理骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）能显著促进腱细胞谱系标记物Scx和Tnmd的表达，Scx是腱祖细胞分化中第一个表达的转录调节因子，而Tnmd由成熟的腱细胞表达，并调节腱细胞的增殖和矩阵组织。另外，机械力实际上通过活化的TGF-β-/Smad2/3中介的信号通路调节Scx的表达，而这正是维持腱特殊的细胞外基质所需要的。

③BMP-12促进胶原合成及塑形，其分子机制可能与腱基因标记物Scx、Thbs4、Col1α1、Col1α2的表达有关，通过其信号通路Smads可以调节胶原的表达，尤其是Ⅰ型胶原的表达，并能增加基质胶原酶（MMP-1）的表达，降低胶原酶抑制剂（TIMP-1）的表达。

④BMP-12加速跟腱愈合。Majewskietal实验证实BMP-12c-DNA基因转导的治疗在改善并加速跟腱愈合上充满前景，特别是影响早期组织再生，从而导致跟腱更快的恢复。BMP-12加速跟腱愈合的具体机制目前仍不清楚。

PDGF-BB PDGF-BB同源二聚体在肌腱损伤后呈内源性表达，能够促进肌纤维母细胞产生胶原，尤其是I型及Ⅲ型胶原；能促进间叶细胞的趋化性和有丝分裂，重塑细胞外基质并改善修复肌腱的生物学特性，包括机械性能，胶原结构和血管分布。进一步的研究显示：PDGF-BB联合Ⅰ型胶原基质治疗绵羊肩袖损伤模型，相比单纯PDGFBB更能提高肩袖的生物力学强度和解剖外形。PDGF-BB治疗肌腱损伤的机制可能是在转录水平上通过上调前胶原mRNA而使胶原蛋白合成增加，还可能通过上调TGF-βmRNA水平而间接促进肌腱愈合。然而，我们目前对其生理机制，包括基因表达，信号通路仍知之甚少。

TGF-β 在肌腱损伤愈合中，TGF-β介导愈合的一个重要特点是由Ⅰ、Ⅲ型原胶原和纤维连接蛋白替代原生细胞外基质蛋白的纤维化瘢痕，因而TGF-β的表达上调导致肌腱愈合中的瘢痕形成。同时，人腱的病理与从细胞外基质释放的大量的活化的TGF-β有着直接的联系。但是，TGF-β可以促进Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅻ型胶原的表达，增强跟腱的生物力学性能。因而TGF-β在肌腱损伤愈合中的作用是双向的，可能的机制是：下调TGF-β-/Smad2/3mRNA，减少瘢痕形成；高度上调Scleraxis和Mohawk的表达，启动并加速肌腱愈合；在ECM的生成中平衡相关基因的表达，完成肌腱重建塑形等。

bFGF 在肌腱缝合的最早阶段，bFGF促进新生血管形成和炎症反应；还能加速肌腱愈合中的细胞增殖期。然而Thomopoulosetal关于滑膜内屈肌腱损伤的动物模型研究中，bFGF虽然能促进细胞分化增殖，但未能改善屈肌腱的功能和结构性质。

进一步研究显示，bFGF未能改善屈肌腱的功能和结构性质的机制可能是其下调Ⅰ、Ⅲ型原胶原mRNA的表达；另一方面，bFGF能上调基因lubricin、HAS2、MMP-1和MMP-13等的表达，间接促进跟腱愈合过程中的增殖分化。而最近有研究显示：bFGF为加速早期肌腱愈合过程及预防肌腱术后粘连提供了新的思路，只是在调控bFGF浓度等方面尚无定论。所以，bFGF可能与其它生长因子联合应用治疗跟腱损伤。

其它 传统的观点认为PGE2注射可导致肌腱的退行性变。然而Ferryetal的研究否认了这一点，认为PGE2在肌腱损伤重建塑形中起到重要积极作用，其机制可能与PGE2产生的COX及其代谢物花生四烯酸有关。PRP包含许多生长因子，包括PDGF、IGF、TGF-β1、EGF，有研究显示，PRP能促进肌腱干/祖细胞的增殖和胶原蛋白的表达，最近有报道称，接种PRP的BMSC能显著加强愈合跟腱的最大断裂力和刚度，从而改善跟腱的生物力学性质，其相关机制仍不清楚。