常见病原体对CAP抗菌素的耐药现象

　　一、肺炎链球菌对常用抗生素的耐药

　　肺炎链球菌是CAP的最主要病原体，也可以导致中耳炎、化脓性脑膜炎和鼻窦炎等，长期以来青霉素一直作为治疗肺炎链球菌感染的首选药物。自从1965年美国波士顿首先报道了耐青霉素的肺炎链球菌（Penicillin Resistant Streptococcus Pneumoniae, PRSP）后，耐药菌的报道相继在世界各地出现，世界上有关细菌耐药检测网的数据表明肺炎链球菌耐药性在世界各地逐年升高，其中又以亚洲最为严重。

　　1、肺炎链球菌对氟喹诺酮类药物的耐药

　　呼吸氟喹诺酮类药物对耐药的肺炎链球菌推荐作为首选药物，从目前监测数据看来其耐药率还很低，但也有增加趋势，新出现的耐氟喹诺酮类药物的肺炎链球菌正给我们敲响警钟。1997年Alexander监测资料显示肺炎链球菌对氟喹诺酮类耐药率仅有0.3％。美国1997～1998年监测显示的左氧氟沙星耐药率为0.2％。加拿大肺炎链球菌对环丙沙星耐药率由1996年的0％增加到1998年的1.7％，香港报道耐药率环丙沙星12.1％，左氧氟沙星5.5％。由于呼吸氟喹诺酮类药物对常见的呼吸道致病菌和非典型病原体都有很好的杀灭作用，现在门诊处方量正在逐步增加，在这种药物大量使用的选择压力下，越来越多的耐药株将会被筛选，因此如何更加合理的使用这种有很好疗效的药物，延长氟喹诺酮类药物的使用“寿命”，减慢耐药肺炎链球菌产生的“步伐”是我们作为临床医生应该进一步思考的问题。

　　2、肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药

　　肺炎链球菌对红霉素耐药在20世纪70年代相对少见，但随着大环内酯类抗生素被推荐作为治疗CAP的一线药物，用量的增加使得对大环内酯类耐药的肺炎链球菌在世纪各地迅速增加。1997年Alexander监测资料显示肺炎链球菌对红霉素的耐药率为：法国45.9％，西班牙32.6％，意大利29.8％，美国16.9％，墨西哥15.9％，南非7.6％，香港地区77.8％。ANSORP的1996～1997年数据表明肺炎链球菌的红霉素耐药率为韩国80.8％，日本75.6％，新加坡28％，中国大陆32.25％，马来西亚3％。由于大多数大环内酯类抗生素具有相似的化学结构和作用机制，因此肺炎链球菌在对红霉素产生耐药的同时，也可对阿奇霉素、克拉霉素等新型的大环内酯类抗生素产生交叉耐药。

　　大环内酯类抗生素的作用机制是通过与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制肽转移酶活性，从而抑制蛋白质合成。肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药表型可以分为M型和MLSB型。对14和15环大环内酯类呈低水平耐药而对16环大环内酯类、林可酰胺类和链阳霉素B敏感的肺炎链球菌称为M型。对大环内酯类、林可酰胺类和链阳霉素B呈现交叉耐药的称为MLSB型。根据表达方式的不同，MLSB型耐药又可以分为内在型（cMLSB）和诱导型（iMLSB）耐药，诱导型耐药仅表现为对大环内酯类低水平耐药，一旦耐药基因被完全诱导表达则表现为内在型耐药，即对所有大环内酯类、林可酰胺类和链阳霉素高水平耐药。大多数菌株的耐药表型为cMLSB

　　3、肺炎链球菌对β－内酰胺类抗生素的耐药

　　继PRSP在1965年从波士顿发现，1967年澳大利亚一位支气管扩张患者痰中分离出PRSP，1977年南非报道了青霉素MIC值达4～8ug/ml的肺炎链球菌临床分离株。20世纪80年代后，PNSSP在世界范围内广泛流行，在美国PNSSP从1980年的4％上升到1998年的35％。

　　1992年首先在欧洲和美国开展的Alexander项目，是一个持续性检测研究，主要监测社区获得性呼吸道感染的病原体对抗生素的敏感性，在1996年监测中心扩大到亚洲和非洲等多个国见，结果显示，1992年～2000年肺炎链球菌对青霉素的耐药率逐渐上升，1996年数据显示PRSP为10.4％，到1997年为14.1％，1998年～2000年的分离株为18.2％。1997年时PNSSP在西班牙为51.4％，法国49.7％，德国14.5％，英国12.6％，美国33.9％，墨西哥49.2％，南非30.3％。

　　另外一项对全球细菌耐药性进行监测的SENTRY结果也反应了同样耐药趋势，SENTRY抗生素监测项目开始于1997年，主要监控CAP和医院获得性肺炎（NP）的病原体耐药性，包括多个地区如美国、加拿大、欧洲、拉丁美洲和亚太平洋地区。其数据表明在1997年～1999年分离菌中PRSP比例在亚太地区最高为17.8％，美国14％，拉丁美洲11.7％，欧洲10.4％，加拿大只有6.8％[34]。而到2000年北美洲的监测数据显示PNSSP已经达到32.1％。

　　亚洲耐药病原学监测网（ANSORP）1996～1997年数据表明22.7％的肺炎链球菌为PRSP，18.3％为PISP，只有59％为PSSP。其中韩国耐药率最高达79.7％，日本65.3％，越南60.8％，泰国57.9％，香港地区61.1％，中国大陆9.8％，印度3.8％。

　　肺炎链球菌对其它β－内酰胺类抗生素的耐药率也呈上升趋势。1997年Alexander监测资料显示肺炎链球菌对β－内酰胺类抗生素的耐药率为：氨苄西林24.3％，阿莫西林15.7％，阿莫西林/克拉维酸15.8％，头孢克洛24.3％，头孢呋辛19.2％，头孢曲松15％。美国1997～1998年监测显示的耐药率为：阿莫西林/克拉维酸16.7％，头孢呋辛26.5％，头孢曲松12.2％，而PRSP对以上三种药物的耐药率为92.7％、99.1％、78.6％，呈显著的交叉耐药现象。

　　二、流感嗜血杆菌的耐药

　　自1973年美国首先发现流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药以来，耐药率不断增加，西方国家报道可达45～50％，在我国目前总体尚不高，但部分大城市可达20％左右。耐药机制主要是产TEM-1型和ROB-1型β－内酰胺酶，广谱青霉素联合酶抑制剂复方制剂仍然敏感。除了产酶外，流感嗜血杆菌尚有β－内酰胺酶阴性耐氨苄西林，机制为青霉素结合蛋白靶位改变或膜通透性降低，除了日本外，次种耐药相当少见。

　　三、卡他莫拉菌的耐药

　　卡他莫拉菌产β－内酰胺酶菌株达90～100％，主要对青霉素耐药，对含有β－内酰胺酶的抑制剂复方制剂仍然敏感。