化疗药物作用机制

化学治疗又称抗癌药治疗。主要适用于中、晚期癌肿的综合治疗。临床上对绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等化疗效果较好；对其他恶性肿瘤，化疗可辅助手术或放疗。纤维肉瘤、脂肪肉瘤等化疗不敏感。

化疗药物能杀死一定百分数的肿瘤细胞，如晚期白血病有1012或1kg的癌细胞，即使某一种药物能杀死肿瘤细胞的99.99%，则尚有108 肿瘤细胞，仍可出现临床复发。多类药物的合理应用是控制复发的可能途径。

1 化疗药物分类

1.1 按其作用机理分为五类：

①细胞毒类药物：烷化剂类，由其氮芥基因作用于DNA和RNA、酶、蛋白质，导致细胞死亡。如氮芥、卡莫司汀、环磷酰胺、白消安、洛莫司汀等。

②抗代谢类药：此类药物对核酸代谢物与酶结合反应有相互竞争作用，影响与阻断了核酸的合成。如氟尿嘧啶、甲氨喋呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、替加氟等。

③抗生素类：有抗肿瘤作用的如放线菌素D、丝裂霉素、博菜霉素、阿毒素、平阳霉素、柔红霉素、光辉霉素等。

④生物碱类：主要为干扰细胞内妨锤体的形成，使细胞停留在朋丝分裂中期。如长春新碱、长春碱、羟基树碱及鬼臼毒素类依托泊苷、替尼泊苷。

⑤激素类，能改变内环境进而影响肿瘤生长，有的能增强机体对肿瘤侵害的抵抗力。常用的有他莫昔芬、乙烯雌酚、黄体酮、丙酸睾丸酮、甲状腺素、泼尼松及地塞米松等。

⑥其它：不属于以上诸类如甲基苄肼、羟基脲、L-门冬酰胺酶、顺铂、卡铂、抗癌锑、三嗪咪唑胺等。脂质体包裹5-氟尿嘧啶为导向性剂型。

1.2 按其对细胞增殖周期的影响，可分为：

①周期非特异性药物，即对增殖或非增殖细胞都有作用的药物，如氮芥类、环磷酰胺、抗生素类等。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都呈指数性，其中氮芥和丝裂霉素选择性低，而大多数其他烷化剂选择性较高。

②周期特异性药物，作用于细胞增殖整个或大部分周期时相者。如氟尿嘧啶等抗代谢类药物。

③周期时相特异药物：药物选择性作用于某一个时相，如阿糖胞苷、羟基脲抑制S期，长春新碱对M相的抑制作用。这类药物对骨髓及瘤 细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死。

细胞周期划分为5个时相：G0、G1、S、G2、M。

G0期：静止期

G1期：合成前期

S期：合成期

G2期：分裂前期

M期：有丝分裂期

经M期后，每个细胞就变成二个子细胞。然后有的细胞细胞又进入G1期继续增殖；有的细胞则进入G0期，但仍有增殖份裂能力，可能转入G1期；有的细胞则趋向老化死亡。见图1了解药物与细胞增殖周期的关系，可以用打击不同的阶段细胞的几种药物联合；或按细胞增殖周期先后使用周期特异性药物和周期非特异性药物，以提高治疗效果。例如，对大肠癌可用氟尿嘧啶 、长春新碱和环磷酰胺联合。对肺癌可先用大量环磷酰胺，后用甲氨喋呤。一般认为：瘤体小，倍增时间短，患者情况较好，可用较大剂量。晚期瘤体大，倍增时间长，患者情况差，剂量宜小。

图1细胞增殖周期及药物作用示意图

图2 各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线

各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线

1.3 按对生物大分子的作用分类

①影响核酸生物合成的药物

核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及其合成物，所以这一类型作用的药物又可分为①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等。③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。④抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。

②直接破坏DNA并阻止其复制的药物：有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。

③干扰转录过程阻止RNA合成的药物 ：有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。

④影响蛋白质合成的药物 ：可分为（1）影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物；（2）干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱；（3）干扰氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶。

⑤激素类：有肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。

图3 抗恶性肿瘤药的作用部位示意图

2 给药途径

抗癌药物给途径一般是静脉点滴注或注射、口服、肌肉注射等全身用药方法。为了增高药物在肿瘤局部的浓度，有时可作肿瘤内注射、动脉内注入或局部灌注等。近年来采用导向治疗及化疗泵持续灌注经疗等方法，即可保持肿瘤组织内有较高的药物浓度，又可减轻全身的不良反应。

近年来开展的介入治疗为经动脉定位插管单纯灌注、经动脉插管栓塞加化疗（transcatheter arterial chemoenbolization，TACE）。[肝肿瘤外科中有讲述]

3 不良反应

由于抗药物对正常细胞也有一定的损害，用药后可能出现各种不良反应，常见的有：

①白细胞、血小板减少，如白细胞降至3.0×109/L、血小板降至80×109/L时须暂停治疗。为预防、治疗白细胞、血不板减少，可在化疗同时给予鲨肝醇、利血生、核苷酸等。

②恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡等化道反应，可对症处理或用药前给氯丙嗪等。

③毛发脱落。

④免疫功能降低，病人容易并发细胞或真菌感染。

⑤血尿

一般情况下，第一疗程后隔2-3个月，待血象恢复正常时，方可第二疗程治疗。