糖尿病肾病演变 管控血糖把守肾“门”

　　糖尿病肾病(DN)是指由糖尿病微血管病变导致的、以糖尿病性肾小球硬化症为主要特点的一种肾脏疾病;早期DN的特征是尿液中白蛋白排泄轻度增加，即微量白蛋白尿，逐步进展至大量白蛋白尿和血清肌酐上升，最终发生肾功能衰竭，需要透析或肾移植治疗。

　　资料显示，在1型和2型糖尿病患者中，20%～40%患者罹患DN，而且它是慢性肾脏疾病(CKD)和终末期肾病(ESRD)首要原因。2型糖尿病增多而导致CKD的医疗负担正在持续增加，因此，预防和积极治疗糖尿病肾病具有非常重要的临床意义。

　　糖尿病肾病概念的演变

　　1764年

　　科图尼尔斯(Cotunnius)首次报告糖尿病患者蛋白尿，认识到糖尿病对肾脏的影响，进而对显微镜下糖尿病肾脏病变表现进行描述。

　　1877年

　　阿尔曼尼(Armanni)和爱泼斯坦(Epstein)首次描述显微镜下DN的特异性肾脏病理损伤。

　　1936年

　　基梅尔施泰(Kimmelstiel)和威尔逊(Wilson)首次对合并蛋白尿的糖尿病肾小球组织学变化进行了研究，并提出了糖尿病特有的肾小球改变。

　　1951年

　　出现DN概念，以描述蛋白尿、高血压、GFR降低的临床综合征。随着特异性和敏感性尿蛋白测定方法的诞生，在临床实践中，可检测出尿蛋白水平超过正常人而尿常规检测尿蛋白阴性的DN患者，称之为早期DN或微量白蛋白尿(MAU)期。

　　1983年

　　莫恩森(Mogensen CE)对DN进行分期，包括Ⅰ期：肾小球高滤过和肾体积增大，肾血流量增加，肾小球滤过率(GFR)增高，与血糖浓度有关，经治疗后MAU可消失;Ⅱ期：早期肾小球病变，进行性GBM增厚和系膜扩张，轻度MAU;Ⅲ期：早期DN，又称为MAU期，持续性MAU，GFR已开始下降但仍能维持正常;Ⅳ期: 临床DN期，尿蛋白大于300 mg/d，GFR下降，血压增高;Ⅴ期: ESRD, 即尿毒症期。Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期为DN早期。

　　ESRD患者降糖药物谨慎选择

　　ESRD糖尿病患者达到良好血糖控制有时非常困难，因肾脏排泄功能发生了改变，药物代谢也随之改变。例如胰岛素在肾脏的降解减少，使血液循环中胰岛素水平相对增多;DN合并自主神经病变可影响胃肠功能，从而影响食物和药物在肠道的吸收。因此，ESRD期的DN患者常出现低血糖，使血糖波动增大。

　　最佳治疗选择是短效和速效胰岛素、格列奈类(如瑞格列奈和那格列奈)、阿卡波糖等。尽量减少应用中效和长效胰岛素类似物、磺脲类药物(格列喹酮除外)。双胍类药物易引起酸中毒，应禁忌使用。

　　控制血糖可延阻肾病发生

　　微量白蛋白尿(MAU)定义为尿微量白蛋白30～299 mg/24h或20～199 μg/min或尿微量白蛋白/尿肌酐30～299 mg/g。MAU是早期DN标志，两项重要大型临床试验——美国糖尿病控制与并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)已经证实，长期良好血糖控制可预防和延缓MAU发生发展。

　　DCCT将1400例1型糖尿病患者分为强化和常规治疗组，强化治疗组患者糖化血红蛋白(HbA1c )为7.0%，常规治疗组HbA1c为8.9%。结果显示，与常规治疗组相比，强化治疗组患者发生MAU风险减少34% (1/3)以上;经长达9年的治疗后，强化治疗组中25%的患者出现MAU，而常规治疗组中40%出现MAU 。

　　强化治疗组中仍有患者的HbA1c>7.0%而不能达标，这可解释为何在强化治疗组患者中，仍然存在糖尿病肾病患者。

　　UKPDS的研究对象为新诊断的2型糖尿病患者，与常规治疗组相比，强化治疗组患者发生DN的风险降低>1/3;HbA1c越低，MAU发生率也越低。

　　不管是DCCT还是UKPDS均未发现MAU显著增加和减少的HbA1c阈值。这意味着，不论是常规治疗还是强化治疗，只要血糖达标，MAU的发生风险就会减少。

　　影响MAU的因素包括高BMI、高血糖、高血压、内皮细胞功能紊乱、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、胰岛素抵抗 (高胰岛素血症)、吸烟、老年等。

　　DN发生和发展并不总是与糖代谢紊乱状态保持一致(如5%的糖尿病患者尽管血糖控制良好, 却仍然发生DN;另外，DN发生也存在种族间差异，如欧洲最低、Pima印度人最高)，提示遗传因素对DN发病有影响。

　　控制血糖可延缓肾病进展

　　对肾功能已受损的DN患者，控制血糖至少可延缓肾脏病变进展。控制血糖对肾脏病变进展的影响与肾脏病变程度相关，即已存在的肾脏病变越轻，控制血糖预防肾脏病变进展的作用越显著。

　　DCCT研究显示，已存在MAU的1型糖尿病患者，强化治疗组中，仅8%的患者出现肾功能恶化，而在常规治疗患者中，31%出现肾功能恶化。

　　日本的Kumamoto研究显示，在合并微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中，良好的血糖控制可使肾功能恶化进展的风险从32%降低至12%。

　　虽然接近正常水平的血糖对于减少MAU有益，但低血糖反应发生随之增多，而低血糖所致危害有时非常严重，在临床实践中应尽量减少。如ACCORD因强化治疗组患者心血管死亡比对照组增高而导致研究提前终止，随后分析提示强化治疗组低血糖较对照组增多。

　　随着肾功能受损程度加重，良好血糖控制作用逐渐减小，而良好血压控制作用越来越显著。