华山医院张文宏新冠病毒诊断研究：仅胸部CT无法准确诊断

近日，复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏等人在预印本平台medRxiv上传了一份中国东部城市疑似新型冠状病毒性肺炎患者的诊断策略研究，指出在湖北省以外的地区，建议采用胸部CT、SARS-CoV-2 RT-PCR（逆转录-聚合酶链反应）和多重PCR相结合的确诊方法。

论文认为，由于类似的放射学表现，仅胸部CT无法准确诊断COVID-2019（新型冠状病毒感染引起的疾病）。当前湖北外地区，新冠肺炎的诊断流程，应结合流行病学史，临床表现，胸部CT，核酸检测以及其他病原学检测的方法对冬季不明原因肺炎患者进行综合评估。

2月初，国家卫健委发布《新型冠状病毒感染的肺炎的诊疗方案（试行第五版）》，CT影像结果被纳入湖北省临床诊断标准中，“疑似病例具有肺炎影像学特征者”，即为临床诊断病例。

2月19日，国家卫健委印发《新型冠状病毒感染的肺炎的诊疗方案（试行第六版）》，诊断标准取消了湖北省和湖北省以外其他省份的区别，统一分为“疑似病例”和“确诊病例”两类。这也意味着在第五版诊疗方案中，特别针对湖北设立的“临床诊断病例”即疑似病例中具有肺炎影像学特征这一条被删除。

上述论文还发现存在其他病原体与SARS-CoV-2共感染的情况，需引起注意。另外，反复取样、改变样本类型或宏基因组学检测（mNGS）可在临床危重病例中进一步提供便利。

论文题为《华东地区新型冠状病毒肺炎多中心诊断策略优化研究》（Optimizing diagnostic strategy for novel coronavirus pneumonia， a multi-center study in Eastern China），发布于2月17日。

此文的第一作者为复旦大学附属华山医院感染科艾静文，通讯作者为上海医疗救治专家组组长、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏。论文的第一单位和通讯单位均为复旦大学附属华山医院感染科。

需要指出，发在预印本平台medRxiv上的论文尚未经过同行评议，也未在正式期刊上发表。medRxiv认为，这些预印本不应被用来指导临床实践或与健康相关的行为。

结合研究结果，论文作者提出一份优化诊断流程。除上述综合评估方法外，对于当前湖北外地区严重怀疑新冠肺炎且PCR阴性的患者，首先应进行复测。如果持续阴性应进行其他类型呼吸道样本采样，特别是下呼吸道标本（BALF）采样；必要时根据各地需求，可以考虑送检二代测序或第三方检测以提高检测阳性率。

优化诊断流程。

迫切需要优化诊断策略

论文指出，湖北省以外的城市在准确诊断新型冠状病毒性肺炎（NCP）方面也面临着巨大的挑战，需要实施有效可行的策略。除新型冠状病毒的传播模式和特点外，最初感染人数迅速增长的原因之一是没有足够的能力迅速发现大量疑似病例，特别是对人口超过1000万的城市来说。

目前，湖北省外及其他国家的疫情控制已进入攻坚阶段，控制和消灭疫情仍然是当前主要任务，优化诊断策略是未来全球防治新型冠状病毒的迫切需要。

胸部计算机断层扫描（CT）是鉴别肺部病变的重要方法，但胸部CT的特异性相对较低。一项涉及1099名患者的研究表明，76.4%的实验室确诊SARS-COV-2患者在入院时有新型冠状病毒肺炎（NCP），通常表现为典型的肺部磨玻璃样阴影（50%）或双侧斑片状阴影（46%）。国家卫健委发布的第五版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》将CT检查结果纳入NCP临床诊断标准，但仅限于湖北省。

目前，NCP诊断的金标准是实时逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）或宏基因组学检测对呼吸道标本（包括鼻咽拭子标本、痰液和支气管肺泡灌洗液）的阳性结果。但近期中国各地医生报告的NCP病例中，出现在最终实验室确认前，鼻咽拭子标本RT-PCR结果为2个甚至3个连续阴性的情况。实施有效可行的NCP精确诊断策略面临挑战。

NCP患者与非NCP患者症状非常相似

这项研究回顾了2020年1月22日至2020年2月9日新冠疑似患者的诊断及结果，涉及53名疑似新冠肺炎患者。最终共有20位患者确诊为新冠肺炎，20名患者mNGS均检测到SARS-CoV-2，14名患者首次RT-PCR阳性；3名患者首次RT-PCR阴性（假阴性率约15%），隔日采样复测PCR阳性；3位患者持续PCR阴性。

确诊病例中，16例有湖北省旅行史，3例与湖北省的发热/呼吸系统症状患者或确诊病例有密切接触，1例没有任何典型的流行病学史。半数NCP患者为男性，中位年龄为37岁。NCP发病时最常见的症状是发热（16例，占80%），干咳（11例，占55%），腹泻（3例，占15%），头痛（3例，占15%）。较不常见的症状是疲劳、腹痛和呕吐。

一个重要的发现是，研究中，NCP患者的症状与非NCP患者非常相似。与非NCP患者相比，NCP患者的白细胞、中性粒细胞和血小板计数降低（P<0.05）。20例NCP患者中3例（15%）天冬氨酸氨基转移酶水平升高。

不能单独用胸部CT作为诊断标准

所有患者均发现胸部CT异常。根据CT扫描，12例（60%）NCP患者表现为双侧肺炎，仅8例（40%）表现为单侧肺炎。多数非NCP患者表现为单侧或双侧斑片状阴影。4例非NCP和2例NCP患者分别出现磨玻璃样混浊。其他患者的CT表现为亚节段实变。研究中，早期NCP患者的胸部CT表现为单侧或双侧磨玻璃样阴影，类似于RSV、支原体和副流感病毒患者的一些非NCP图像。进行期胸部CT表现为双侧多发小叶及亚节段实变。

论文在讨论环节总结称，在非NCP组中，一些病原体如RSV、副流感病毒可能与NCP组具有非常相似的放射学模式，包括双侧多小叶、毛玻璃样阴影和实变。

研究表示，“在中国东部地区，除SARS-CoV-2以外的病原体仍然占疑似不明原因肺炎的60%左右。因此，不能单独用胸部CT作为SARS-CoV-2感染的诊断标准。结合胸部CT及其他诊断方法是减少湖北省以外地区误诊的关键。”

其他呼吸道病原体检测阳性不能作为排除标准

在早前其他研究中，研究人员发现重症监护病房的病人有细菌和真菌的混合感染。

在张文宏等人的研究中，他们发现除常见细菌和真菌外，还有5种共感染病毒，包括流感病毒、鼻/肠病毒、呼吸道合胞病毒等，提示病毒共感染可能是冬季肺炎的常见现象。

具体而言，研究团队根据QIASTAT和宏基因组学检测结果，发现11名（共感染率为55%）患者存在共感染现象，涵盖病毒（H3N2，乙流，RSV，鼻病毒），细菌（副流感嗜血杆菌、产气克雷伯菌）和真菌（白色念珠菌）。

在33例实验室确诊的非NCP患者中，QIASTAT和宏基因组学检测分别有7例和23例阳性。

这一发现提示，在不明原因肺炎的诊断中，其他呼吸道病原体检测阳性不能作为新冠肺炎的排除标准。目前，非SARSCOV-2病原体在华东地区疑似患者中仍很常见。

鼻咽拭子PCR检测至少有约15%假阴性率

此外，在实验室确诊的NCP病例中，15%的鼻咽拭子标本第一次RT-PCR呈阴性，第二次转为阳性，另外15%的标本两次均呈阴性，最终经宏基因组学检测确诊。这一结果表明，目前SARS-COV-2的RT-PCR确实有至少15%的假阴性率。不过，3个宏基因组学检测阳性但RT-PCR阴性的样本具有相对较低的序列读数，表明这些患者上呼吸道病毒载量较低，传染的可能性较低。

假阴性率背后的原因可能是多方面的。作者认为，这可能与研究中标本采集的方法、标本采集的部位、试剂盒的稳定性、实验操作多个因素相关。目前上呼吸道标本检出病毒能否真实反应下呼吸道感染尚有争论，但基于筛查的简便性、易操作性等原因，目前常用鼻咽拭子等标本进行筛查检测。临床中，对于新型冠状病毒肺炎，除了可靠的有创的支气管肺泡灌洗液采集，其他标本选择包括口咽拭子、鼻咽吸取物、痰液等。但在本研究中，能咳出深部痰液的患者比例较少，因此临床也需衡量各个标本的可及性及采集过程的安全性。

宏基因组学检测具有稳定检测能力

作者最后提到，宏基因组学检测在NCP诊断中具有可靠、稳定的检测能力，有助于解决临床重要或关键病例的诊断困难和低阳性RT-PCR结果。

由于类似的放射学表现，仅胸部CT无法准确诊断COVID-2019。此外，其他病原体与SARS-CoV-2共感染的情况需引起注意。

因此，在湖北省以外的低流行地区，如东部地区，目前治疗不明原因肺炎的首选可靠方法应该是胸部CT、SARS-COV-2 RT-PCR和多重PCR（快速流感抗原检测和RT-PCR也可以作为替代品）相结合。