药物性肝损伤——机制与肝损伤类型

药物性肝损伤是指由于处方药物、成药、维生素、激素类、草药、非法药物和环境毒物所引起的肝脏损伤性疾病。

药物如何引起肝脏疾病

药物可通过几种方式导致肝脏疾病。部分药物可以直接损害肝脏；其他药物则通过肝脏转化成化学物质，从而进一步直接或间接损害肝。肝脏毒性共有3种类型：剂量依赖型毒性，特异反应性毒性和药物过敏反应。

服用足够剂量的可导致剂量依赖型毒性的药物，可以引发大多数人发生肝损伤。关于剂量依赖型毒性药物的最重要例子，就是对乙酰氨基酚过量。

特异性毒性的药物只引发部分患者的肝脏疾病，这些患者都遗传有控制特定药物化学变化的基因，从而引起对肝脏有损害的药物或转化产物（代谢产物）的积累。这些遗传特异性毒性通常很罕见，并且根据药物不同，其人群中发生比例为1/10万-10/10万；然而，对于某些药物，其毒性的发生率非常高。尽管发生药物诱导的特异性肝损伤风险很低，但特异性肝损伤仍然是最常见的药物诱导性肝脏疾病，因为成千上万的患者都在服用药物，而其中很多人同时服用多种药物。

药物的特异性毒性在早期临床试验中难以被发现。在FDA批准该药后，其特异性毒性往往要在数以百万的患者开始服用后才会显露出来。

药物过敏也可以导致肝脏疾病，但是它并不常见。药物过敏时，人体免疫系统采用抗体和免疫细胞来攻击药物，所产生的炎症反应可导致肝的损伤。

药物引发肝脏疾病的类型

药物和化学品可以引发广泛的肝损伤。其中包括：

•血液肝酶水平轻度升高，而没有肝脏疾病的症状或体征；

•肝炎（肝细胞的炎症）；

•坏死（肝细胞死亡），往往由更严重的肝炎引起；

•胆汁淤积（胆汁分泌和/或流量减少）；

•脂肪肝（肝脏内脂肪的积累）；

•肝硬化（进一步的肝脏瘢痕），由慢性肝炎、胆汁淤积症或脂肪肝引起；

•混合疾病，如肝炎和肝细胞坏死同时发生，肝炎和脂肪堆积，或胆汁淤积和肝炎同时出现；

•爆发性重型肝炎，肝脏衰竭；

•肝血管内血栓。

血液肝酶水平升高

许多药物可导致血液肝酶水平轻度升高，但没有肝炎症状或体征。AST， ALT和碱性磷酸酶通常存在于肝细胞和胆管内，某些药物可以导致这些酶从细胞中泄漏出来并进入血液，从而升高了血液中的酶含量。较常见的例子包括：他汀类药物（用于治疗高血胆固醇水平），某些抗生素，抗抑郁症药，以及用于治疗糖尿病的药物和塔克林，阿司匹林，奎尼丁。

由于这些患者通常没有症状或体征，往往在年度体检、或作为术前筛查手段以及定期监测药物毒性而进行血液检测时才能发现肝酶升高。通常情况下，肝酶水平在停药后短时间内即恢复正常，不存在长期肝损伤。对于某些药物，低水平的肝酶异常较常见，且似乎与重要的（严重或进一步的）肝脏疾病不相关，患者可以继续服用这些药物。

急性肝功能衰竭

药物很少会引起急性肝衰竭（暴发性肝炎）。这些患者通常表现出急性肝炎的症状和其他问题如意识混乱或昏迷（脑病）和出血（凝血功能障碍）。事实上，70%~90%的暴发性肝炎的患者会死亡。在美国，对乙酰氨基酚是急性肝衰竭的最常见原因。

胆汁淤积

胆汁淤积是指胆汁的分泌和/或流量减少。胆红素和胆汁酸通常由肝脏分泌到胆汁中，并通过肠排出体内，在体内聚集会导致黄疸和瘙痒。引起胆汁淤积的药物通常会干扰肝细胞的分泌功能，而不会引起肝炎或肝细胞坏死（死亡）。药物性胆汁淤积患者通常表现为血胆红素水平升高，但AST和ALT水平正常或轻度升高。碱性磷酸酶水平升高。

已经报道可能引起胆汁淤积症的药物包括红霉素、氯丙嗪、磺胺甲恶唑和甲氧苄啶、阿米替林、卡马西平、氨苄西林、氨苄西林/克拉维酸、利福平、雌二醇、卡托普利、避孕药、合成代谢类固醇、萘普生、胺碘酮、氟哌啶醇、丙米嗪、四环素和苯妥英钠。

大多数药物引起的胆汁淤积患者在停药后数周内会完全恢复，但在一些患者在停药后，黄疸、瘙痒和不正常肝功能检查会持续数月。药物引起的黄疸和胆汁淤积持续时间超过3个月，称为慢性胆汁淤积症。