战胜癌症耐受性

　　药物耐受性，包括冗余的和相互依存的生物学通路，是研发成功的癌症疗法对策的主要障碍。新的希望可能蕴含在RNA世界中。针对已知导致药物耐受性的个人靶标的对策虽然简单明了，富有吸引力，但是这类药物的临床成功还是空白。基于临床经验，新的药物和投递模式被设计为阻止遗传回避和降低毒性副作用。

　　用于绘制基因表达谱的方法中的进步正与非-(蛋白质)-编码RNA(ncRNA)及其相应的RNA干涉(RNAi)技术爆炸性发展的世界交汇。已经展示了RNAi沉默基因表达用于导致药物耐受性涉及的单基因和生物学通路的治疗潜力。

　　虽然令人激动，该技术的实现将需要其投递和特异性的解决方案，以及对长期使用相关的新毒性的了解。在这一点上，已知的药物可以作为RNAi的替代物。实例之一是ONCONASE(豹蛙酶)，其已经处于不可切除的恶性间皮瘤治疗的IIIb期验证临床实验阶段。豹蛙酶靶向ncRNA，并已知在预临床研究中逆转多重耐药性。该文献强调了癌症治疗中的发展，从标准的化学疗法到肿瘤特异性疗法，以及用于避免耐受性发展的对策。

　　具有优化的药物动力学和肿瘤渗透性的细胞毒性药物可以有效的对抗化学疗法敏感性肿瘤例如乳腺癌。不幸的是，耐受性可以发展，并代表了进一步有效治疗的主要障碍。许多细胞内事件导致药物耐受性。药物靶可以突变或扩增。

　　由于被阻止进入细胞或从细胞中主动的排出，药物的胞内水平会降低。对于后一种情况，多重耐药性通常是ATP-结合盒(ABC)转运子蛋白质增强表达的结果，其导致多种抗癌药物从癌细胞内外流。最广泛的这类研究与广谱相关，ATP-依赖性药物，P-糖蛋白(P-gp)被鉴定为流出泵。P-gp是MDR1(ABCB1)基因编码的，已经成为逆转耐受性的对策的主要靶标，所述耐受性是针对天然产物药物的，例如紫杉醇、阿霉素和长春新碱。

　　人们正在寻找与P-gp相关耐受性对抗的药物对策。已经在临床用于其它适应症的药物(例如，异搏定、环胞素A、奎尼丁)或这一代药物的类似物(例如，右维拉帕米、伐司朴达、金鸡纳宁)的共同给药只取得了有限的成功。现在，正针对MDR逆转专门开发新的变体。实例之一，比立考达(biricodar)是直接结合P-gp，阻断其外流活性的新型化合物。同时，临床数据提示该泵抑制剂可以使一些患者亚群对化学疗法再敏化，这类药物对策还没有被普遍认同。许多用于逆转MDR的化合物由于它们的毒性受到局限。以不同类型的纳米胶囊或生物学治疗，例如P-gp-逆转抗体，MRK16投递药物的修正解决方案已经令人失望。开发新型抗癌试剂的研究正在持续进行中，所述试剂不是P-gp药物转运子的底物，但作用于对药物非常敏感的胞内靶标。例如，埃博霉素(epothilones)是强力的抗微管试剂。它们已经展示了存在紫杉烷-耐受性时的活性，并表现出在前列腺癌治疗中的前景。

　　绘制用于MDR表型和生长抑制作用间的负相关性药物数据库的尝试，令人惊奇的揭示了一些表现出正相关的化合物;当存在P-gp表达时，它们的毒性是加强的——而非抑制的。这类试剂之一是胺苯硫脲(NSC73306)。因此，在对抗MDR1耐受中新一轮的角力计划是开发而非阻断P-gp的表达。

　　靶向治疗

　　当鉴定出对肿瘤发展和存活关键的蛋白质时，就实现了癌症药物研发的突破。这代表了从普遍的细胞毒性向肿瘤-特异性疗法转变的可能性。这类化合物的部分名单如下：

　　曲妥单抗(Trastuzumab)是直接针对酪氨酸激酶受体HER2或胞外结构域的人源化单克隆抗体。它具有在肿瘤过表达HER2的乳腺癌患者中的临床活性。

　　伊马替尼(Imatinib)，小分子，已经展示了惊人的临床结果。它被设计为结合并阻断BCR-ABL，一种组成型活性的酪氨酸激酶，导致不受调控的生长和慢性骨髓性白血病。

　　吉非替尼(Gefitnib)和埃罗替尼(erlotinib)是表皮生长因子受体(EGFR;HER1)-相关的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)的实例。

　　西妥昔单抗(cetuximab)是单克隆抗体EGFR TKI抑制剂。

　　所以这些新的和令人激动的药物都被批准用于恶性癌症的治疗。都表现出对发展的药物耐受性的易感。它们靶向单个蛋白质的唯一位点，因此如果在治疗期间发展或选择出影响结合和功能的突变也是在意料之中的。目前，通过改变程序、剂量和优化患者监控来对抗它。

　　第二代TKI(达沙替尼dasatinib)被设计为结合多种蛋白质构象。目前，一些TKI表现出逆转一些P-gp介导的和MRP-1介导的MDR。因此，使用它们逆转细胞毒性药物相关的耐受性是一种可能性。

　　具有超过一种靶标的激酶抑制剂(多重激酶抑制剂)是令人兴奋的。舒尼替尼(Sunitinib malate)被批准用于伊马替尼-耐受性胃肠道间质瘤。虽然还是会发生耐受，但患者通常对第二种多重激酶抑制剂有反应。

　　一个基因VS多个

　　在上文对标准和新型靶向癌症的药物耐受性实例中，重建肿瘤细胞敏感性的尝试集中在改变少数蛋白质(例如，P-gp)和TKI的功能上。虽然一个基因产物可以导致药物耐受性是清楚的(例如，p53)，但是，基因可能与多重遗传事件相关。因此，新的对策依赖整体基因组分析的方法。绘制用抗癌药物治疗后的癌细胞的基因表达谱，鉴别有助于药物耐受性的生物学通路。

　　NF-kB通路是一个实例。激活的NF-kB从细胞质转移到细胞核，其结合其靶基因的启动子中的特定DNA序列，诱导它们的转录。从预临床和临床研究中可知，NF-kB激活的抑制剂可以克服传统的药物耐受性。目前，基因表达分析展示了抗癌药物可以调控药物-耐受性乳腺癌细胞系中的NF-kB靶基因，直接表明NF-kB通路涉及对药物的耐受作用。因此，NF-kB的抑制剂可能可以预防对一些药物的耐受性的发展。

　　同时，功能性的、遗传方法鉴定了PI3K存活通路作为乳腺癌中曲妥单抗-耐受性的主要决定因素。PI3K通路基因阻断凋亡应答的激活。鉴定这些通路中的特定蛋白质编码基因提供了更高选择性靶标的可能性。因此，开发靶向这些特定信号通路或其下游效应器的治疗对策的努力正在进行中。此外，鉴定出与对药物敏感度相关的基因表达产物，可以作为监控患者治疗应答的预后指标。在RNA世界中可以发现与这些靶向治疗耐受性对抗的新的可能性。

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　　药物耐受性和RNA世界

　　所谓的词组“RNA世界”通常归功于Walter Gilbert，指催化性RNA在地球生命起源中扮演的角色。对RNA世界的兴趣随着ncRNA的发现而爆发，所述ncRNA作为RNA分子实施它们的调控功能。这些ncRNA在多种细胞进程中发挥功能，例如转录和染色体复制;RNA加工和翻译;以及蛋白质降解和移位。目前，已经提示ncRNA涉及通过降低凋亡倾向，导致人类癌细胞的药物耐受性。这特别令人感兴趣，因为许多癌细胞系都耐受抗凋亡蛋白质的抑制剂，否则可以触发广泛的细胞死亡。

　　一类丰富的ncRNA包含从更大的前-miRNA加工来的小的(约22个核苷酸)微RNA(miRNA)。这类小RNA分子在发育、细胞增殖和凋亡中扮演重要的角色。目前，miRNA表达与化学疗法敏感性和癌细胞系耐受性相联系，提示miRNA表达水平可以提供细胞如何应答药物的线索。微RNA是RNAi转录后基因沉默现象的一部分，其天然的存在于从酵母到人类的多种生物体中。细胞利用该天然存在的细胞进程下调基因表达。因此，通过小干扰RNA(siRNA)的给药和相关技术，实质上可以控制预防任何RNA靶标的表达。为此目的，可以利用RNAi减少多种药物耐受性涉及的基因的信使RNA(mRNA)。下列部分名单汇总自多种预临床研究：

　　可以通过RNAi技术抑制MDR1(ABCB1)基因编码P-gp，以及其它ABC转运子例如BCRP。

　　RNAi可以与TKI协同作用，增强化学疗法和靶向药物的敏感性。

　　RNAi-介导的抗凋亡通路基因(例如，PI3K、NF-kB)的沉默，增强了凋亡和化学疗法的敏感性。

　　很明显，RNAi技术的预临床研究已经表现出逆转对许多上述章节中描述的基因产物和通路的耐受性。虽然这似乎是再现了许多序列特异性抗正义链和核酶技术的研究，希望在于由于RNAi技术是固有的天然抑制基因表达的生物学过程，其将更特异和更有效。此外，随着miRNA在药物耐受中的角色被进一步阐述，RNA分子自身将可能成为寡核苷酸疗法的靶标。也期待以前对于传统的抗正义链对策的经验将为RNAi技术未来的临床实验铺平道路。然而，RNAi对抗疾病和药物耐受性的成功应用还将依赖于在长期治疗中解决药物投递问题、稳定性和“脱靶效应”的潜在毒性。

　　靶向ncRNA

　　目前对RNA如何涉及导致和治疗癌症的揭示正引发RNA作为药物靶标的变更。几乎所有的RNAi对策都基于核酸与癌症相关蛋白质的mRNA，或ncRNA自身的杂交。已知豹蛙酶靶向tRNA，一种主要的细胞ncRNA。它还降低在一些癌症中过表达的miRNA的水平。豹蛙酶涉及药物耐受性和RNA世界的许多方面，包括：

　　在存在P-gp介导的药物耐受性时实施抗肿瘤效应

　　降低白血病T细胞中的NF-kB

　　具有不依赖p53的活性

　　靶向ncRNA

　　豹蛙酶特异性的切割它的RNA靶标。这触发与肿瘤抑制基因的上调、原癌miRNA降低和导致凋亡的生物学通路的诱导相关的癌细胞死亡。豹蛙酶与多种类型的药物协同，其作用不依赖产生多种细胞毒性试剂耐受性的p53基因。它还降低NF-kB。NF-kB的阻断可以克服对伊马替尼(酪氨酸激酶抑制剂)和阿霉素的耐受。该胞内事件，或这些事件的组合，可以解释豹蛙酶如何杀死P-gp过表达的成神经瘤细胞以及在人结肠癌模型中逆转P-gp介导的药物耐受，因为它的作用不依赖于P-gp表达。更重要的是，即使耐受标准的化学疗法，豹蛙酶也表现出临床活性。

　　结语

　　对抗癌症的新对策以及这些对策伴随的耐受性是相伴相生的。由于小ncRNA分子在导致癌症和药物敏感性中表现出的中心作用，希望存在于RNA世界中。

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