徐瑞华教授团队研究成果助力食管癌免疫治疗精准化：晚期食管癌迎来生存新希望

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在肿瘤学国际顶尖期刊Cancer Cell在线发表了晚期食管鳞癌免疫治疗方面最新的前瞻性转化研究成果。在这项研究中，徐瑞华教授团队基于JUPITER-06研究的基因测序数据，建立了以基因组特征为依据的Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification （EGIC）分型，拓宽了晚期食管鳞癌（ESCC）一线“PD-1抗体+化疗”模式的生物标志物探索方向，为晚期食管鳞癌提供了新的免疫治疗决策手段。

徐瑞华教授介绍，原来的治疗方案已由1+1（1个免疫药加1套化疗）变成2+1（2个免疫药加1套化疗），可见科学的进步在不断更新迭代，团队通过这次研究分析，对整个食管癌的精准免疫治疗给出了一个更好、更细致的答案，为下一步治疗带来非常大的帮助，使食管癌的患者在治疗过程中大大获益。

该研究获得了国家自然科学基金、中国医学科学院医学科学与健康科技创新工程、广东省科技计划、广州市科技计划等项目的资助。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授为该论文的共同通讯作者；陈衍行博士研究生、王梓贤副主任医师、金颖副主任医师、赵齐副研究员为共同第一作者。

（徐瑞华教授团队）

晚期食管癌威胁生命健康 团队突破性成果提升疾病疗效

王峰教授表示，我国的食管癌患者有90%以上都是鳞癌类型，近年来食管癌的发病率和死亡率都位于恶性肿瘤的前5名。长期以来，对于晚期食管鳞癌的治疗以单纯化疗方案为主，但患者的中位生存期不到12个月，生存获益有限，预后不佳。

近年来，多项大型3期随机对照研究（KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06、ORIENT-15、RATIONALE-306、ASTRUM-007）证实了“PD-1抗体+化疗”模式用于晚期食管癌一线治疗的疗效。其中，JUPITER-06研究数据显示，相比于单纯化疗，特瑞普利单抗（PD-1抗体）联合化疗（紫杉醇+顺铂）一线治疗晚期食管鳞癌患者可以显著改善其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），降低死亡风险达42%。基于这一突破性成果，特瑞普利单抗联合紫杉醇及顺铂的方案已成为晚期ESCC的一线标准治疗方案。

然而，KEYNOTE-590、CheckMate-648研究结果显示，PD-L1低表达患者接受PD-1单抗联合化疗未显示出显著优于单纯化疗的临床获益。为此，徐瑞华教授团队前期对JUPITER-06研究开展了基于PD-L1表达水平的亚组分析，结果显示PD-L1高表达和低表达的患者在化疗基础上联合PD-1抗体治疗均能显著获益。此外，研究团队对相同领域的五项3期临床试验进行了荟萃分析，进一步验证了这一结论。

这一研究成果表明：在“PD-1抗体+化疗”的治疗模式下，PD-L1表达水平作为疗效标志物的应用价值有限，亟需寻求更为可靠的疗效标志物。面对此困境，徐瑞华教授团队基于JUPITER-06临床队列开展了前瞻性临床转化研究，对研究中486名食管鳞癌患者的治疗前肿瘤组织进行了全外显子测序，探索“PD-1抗体+化疗”模式下的疗效标志物及精准治疗策略。

构建新分型 再获新突破

既往研究发现，拷贝数变异和突变事件发生的先后关系会影响变异肽段和野生型肽段表达的相对丰度，从而影响突变的免疫原性。研究团队首先根据克隆性突变发生区域的拷贝数变异（CNA）情况对其做出分类和进一步区分，结果显示，具有高ccTMB的患者从化疗联合PD-1抗体中的获益显著优于低ccTMB的患者，在国际上首次证实了优化的免疫原性指标在“PD-1抗体+化疗”模式下可作为可靠的疗效标志物。

（EGIC分型的构建以及不同EGIC分型的患者的治疗获益）

同时，研究团队分析了HLA基因型和化疗联合PD-1抗体获益的关系，并且发现HLA-B和HLA-II的多样性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化疗联合PD-1抗体的正性疗效预测标志物，联合ccTMB可以进一步构成优化的免疫原性指标，提高预测效能。部分基因组致瘤变异已被证实与PD-1抗体单药耐药相关。研究团队通过对显著突变基因和显著发生拷贝数变异的筛选，发现TET2突变，PIK3CA突变，染色体1q21.3区段扩增和染色体22q11.21区段扩增与ESCC患者对化疗联合PD-1抗体耐药相关。

王峰教授表示，免疫原性和风险致瘤变异是肿瘤基因组影响免疫治疗获益的两方面因素。为此，研究团队进一步将上述鉴定的免疫原性指标和风险致瘤变异进行了整合，构建了EGIC分型：EGIC1型、EGIC2型、EGIC3型，其中75%的EGIC1型患者在化疗联合PD-1抗体治疗中获得持续性获益，且生存曲线的拖尾效应明显。

“这是非常创新性的发现，构建了依据的分型，准确地区分了患者对于化疗联合免疫治疗的获益。我们可以充分利用肿瘤的基因组信息去指导患者的精准免疫治疗，那么未来也会对临床实践产生一些相应的影响。更加重要的是，我们看到对EGIC2型、EGIC3型患者，亟需进一步提高它的疗效。这也是目前我们团队正在做的事，建立相应的靶点，并且探索耐药的相关机制，提高这部分患者的免疫治疗的获益。”