化疗与靶向药物联合治疗NSCLC的现状和未来

化疗与靶向药物同步治疗：疗效无明显增加

对于化疗与靶向药物联合治疗，早期的联合治疗包括法尼酰基转移酶抑制剂lonafarnib联合紫杉醇方案，基质金属蛋白酶抑制剂AG3340联合化疗等，但结果均令人失望。这些研究失败的主要原因归结于没有依据分子标志物对患者进行个体化选择以及对化疗和靶向药物的药代动力学认识不足等。

自表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如厄洛替尼等药物上市后，研究者尝试了在一线标准化疗基础上加入TKI的疗效。较早进行的四项研究（INTACT-1研究、INTACT-2研究、TALENT研究和TRIBUTE研究），探讨了标准化疗联合TKI的疗效，但结果都不尽人意，患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均无显著改善。随后开展的CALGB30406研究同样显示，化疗联合靶向治疗并未明显改善患者PFS和OS。从基础研究上可能解释同步联合治疗失败的原因，EGFR-TKI药物可诱导细胞停滞在G1期，许多化疗药物作用在其他的细胞周期（M期），如果采用同步联合治疗的模式，靶向药物和化疗可能会相互影响，导致总体疗效并不提高，而毒性反而明显增加。

化疗与靶向药物序贯治疗：疗效获突破 最早进行的FASTACTⅠ研究是在亚洲人群中进行的随机双盲多中心Ⅱ期试验。研究共纳入154例患者，其中76例患者接受GC方案序贯厄洛替尼治疗（吉西他滨+顺铂或卡铂，d1，8，厄洛替尼d15~28），其余接受GC方案序贯安慰剂治疗。

结果显示，厄洛替尼组较安慰组患者的PFS有明显延长（7.2个月对5.5个月，P=0.0002），疾病进展风险降低达43%。基于Ⅱ期研究结果，2009年Ⅲ期临床研究FASTACTⅡ得以开展。研究共入组451例ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，随机分为GC方案序贯厄洛替尼组或GC方案序贯安慰剂组。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的中期分析结果显示，主要研究终点PFS在厄洛替尼组较安慰剂组有明显延长（7.6个月对6.0个月，HR=0.57，P<0.0001），客观缓解率（ORR）也有显著提高（42.9%对17.8%，P<0.0001）。尽管安慰剂组有73%的患者在二线治疗中采用了EGFR-TKI治疗，但OS在厄洛替尼组仍有延长趋势（18.3个月对14.9个月，HR=0.78，P=0.069）。该临床研究进一步验证了化疗序贯靶向药物治疗的可行性。

讨论 FASTACT模式的成功是目前化疗和分子靶向治疗模式的一种典范，是基于既往研究失败和前期临床研究的基础上开展的。但需指出的是，该研究的给药方法是采用化疗期间序贯使用厄洛替尼，化疗结束后采用维持治疗的模式，究竟患者的生存获益是来自于化疗期间的序贯治疗，还是后续的维持治疗目前还不明确。目前还缺少一项该模式和化疗后再维持治疗模式的直接比较研究。因此，如果研究者能再设定一个单纯化疗后给予厄洛替尼维持治疗组可能会更好地回答这种模式的获益。

此外，专家一致认为，对于已知EGFR突变的患者，INFORM研究和SATURN研究提示，化疗后再给予靶向维持治疗是目前的理想治疗模式，而FASTACT模式对那些临床中还无法明确EGFR突变状态的患者可能是一种比较好的治疗策略。莫树锦教授指出，随后针对FASTACTⅡ研究中依据分子标志物的后续分析结果公布，将可能为我们进一步优化该治疗模式提供参考。