2004年WHO肾细胞癌的病理分类和诊断标准

　　摘要: 【关键词】 肾细胞癌。病理分类。诊断 2004年WHO综合肾细胞癌组织形态学、免疫表型、遗传学改变、临床表现和影像学的特点，推出了新的肾细胞癌分类和诊断标准(表1)[1　2]。表1 2004年WHO肾细胞癌病理分类 1 2004年WHO肾细胞癌分类简介 与以往的分类相比，这一新分类有如下特点：①将家族性肾细胞癌与散发性肾细胞癌分......

　　【关键词】 肾细胞癌；病理分类；诊断

　　2004年WHO综合肾细胞癌组织形态学、免疫表型、遗传学改变、临床表现和影像学的特点，推出了新的肾细胞癌分类和诊断标准(表1)[1　2]表1 2004年WHO肾细胞癌病理分类

　　1 2004年WHO肾细胞癌分类简介

　　与以往的分类相比，新分类有如下特点：①将家族性肾细胞癌与散发性肾细胞癌分别描述；②每类肾细胞癌除描述组织病理学表现外，还加入了流行病学特点、临床特点和影像学情况、体检查情况、免疫表型、体细胞遗传学和预后相关信息，提供的信息全面，更利于病理医师和临床医师沟通，使其有可能成为监测治疗反应和临床试验设计的指导原则之一；③取消已往分类中颗粒细胞癌和肉瘤样癌，将者归入透明细胞型肾细胞癌，认为其是分级较高的透明细胞型肾细胞癌，而肉瘤样癌则被认为是各类肾细胞癌亚型中分化差的部分，不作为独立病理类型；④将乳头状肾细胞癌依肿瘤细胞形态不同分为1型和2型二类；⑤将集合管癌进一步分为Bellini集合管癌和肾髓质癌，同时增加了房囊性肾细胞癌、Xp11.2易位性肾癌、神经母细胞瘤相关性肾细胞癌、黏液性小管状及梭形细胞癌等几新分型；⑥沿用未分类的肾细胞癌概念，使这一体系成为一动态系统。在中华医学会泌尿外科分会《肾癌诊治指南》中推荐采用2004年WHO肾细胞癌病理分类标准[3]。为了便于大家更好地理解和应用这一新分类和诊断标准，本文对散发性肾细胞癌病理分型的临床、影像学及病理特点进行简要介绍，希望对广大的病理医师和泌尿外科医师有所帮助。

　　2 2004年WHO分类的肾细胞癌病理类型及诊断标准

　　2.1 肾细胞癌常见病理类型

　　2.1.1 肾透明细胞性癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC) CCRCC是最常见的肾细胞癌。既往曾使用的“肾颗粒细胞癌”因为在其他类型的肾细胞癌中也能见到胞浆嗜酸性的细胞，不是肾颗粒细胞癌的专有特征，现认为它是高分级的CCRCC。

　　临床特点：发病年龄可见于各年龄段，高发年龄50-70岁。男女比例约为2∶1。无症状肾癌占33%-50%，10%-40%的患者出现副瘤综合征[3]。

　　影像学特点：大部分CCRCC在B超检查时表现为低回声或等回声。CT、MRI增强扫描显示透明细胞癌血供丰富，增强程度有助于鉴别透明细胞癌与非透明细胞癌。CT增强扫描时“快进快退”是其典型的影像学表现(图1)，稍大的肿瘤中常见坏死、出血、囊性变。MRIT1W加权像呈稍低或等信号，T2W呈等或稍高信号。约15%伴囊性变，10%-15%可见钙化。

　　A：CT平扫显示右肾腹侧一低密度肿瘤；B：CT增强显示肾实质期肿瘤明显强化，密度不均，周边强化明显，内部有低密度区

　　大体检查：双侧肾脏发病率相等，5%以下的病例可呈多中心性发生或累及双侧肾脏；肾皮质内实性球形结节，与周围肾组织界限清楚，可见假包膜；因癌细胞中含有丰富的脂质，切面呈金黄色。肿瘤中常见坏死、出血、囊性变，切面可呈现多彩状，偶见钙化或骨化。

　　组织病理学：癌细胞胞浆透明或嗜酸性，胞膜清楚；组织间可见小的薄壁血管构成的网状间隔；肿瘤细胞呈巢状和腺泡状结构；呈肉瘤样结构的肿瘤成分中可见到瘤巨细胞，提示预后不良；部分肿瘤中可见坏死、纤维黏液样间质及钙化、骨化(图2A、B、C)。

　　A：癌细胞胞浆透明，胞膜清楚，由薄壁血管构成的网状间隔(HE ×200)；B：低分化透明细胞癌内的肉瘤样成分，呈现梭形细胞和瘤巨细胞的组织象(HE ×200)；C：肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性胞浆，瘤细胞核分级较高。

　　常用的免疫组化抗体：CK8、CK18、vimentin阳性，CD10和EMA阳性[4]。

　　2.1.2 多房囊性肾细胞癌(multilocular cystic renal cell carcinoma) 多房囊性肾细胞癌是一种特殊类型的肾细胞癌，肿瘤完全由囊腔构成，囊腔内壁衬有小灶状透明细胞。

　　临床特点：均见于成年人，发病年龄20-75岁，平均51岁。男女发病率为3∶1。该肿瘤发展缓慢，预后良好。

　　影像学特点：B超、CT、MRI检查均可显示为多房囊性肿物，可见不均匀的间隔增厚，约20%可见囊壁或分隔钙化。CT、MRI增强扫描动脉期囊壁及肿瘤内分隔有强化(图4、5)。

　　A：CT平扫图像显示囊实性肿物，低密度，且密度不均；B：CT增强扫描动脉期囊壁及肿瘤内有分隔状强化

　　A：T1低信号；B：T2明显高信号，内有分隔；C：冠状位增强扫描动脉期，肿瘤分隔不规则强化

　　大体检查：肿瘤最大直径可达13cm，甚至完全由囊腔构成。肿瘤组织边界清楚，囊腔大小不等，其内充以浆液性或血性液体，肿瘤有纤维性包膜与周围正常肾组织分隔。20%以上的肿瘤间隔内有钙化，偶见骨化生。

　　组织病理学：肿瘤呈多房囊性，囊内衬覆单层上皮，囊腔间隔由纤维组织构成，可见被覆的有轻度异型的透明细胞。

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　　常用的免疫组化抗体：透明细胞CK8、CK18和EMA阳性，CD68阴性。

　　2.1.3 乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma, PRCC) 临床特点：发病年龄、性别、男女发病率比例、症状和体征与肾透明细胞癌相似。就诊时大多病例处于Ⅰ期。

　　影像学特点：B超、CT、MRI检查可显示为囊实性或实性肿瘤，与透明细胞癌不同，典型的PRCC表现为乏血供的均质肿瘤。大的肿瘤内常见出血、坏死区及钙化而表现为不均质。增强扫描时，其强化程度较透明细胞癌轻。另一个重要的特征是其较其他亚型肾癌更多表现为双侧、多发。囊性乳头状肾癌表现为肿物边缘结节状软组织影，增强扫描时有强化。在MRT2加权像，PRCC通常表现为低信号。

　　纤维性囊壁间隔，可见被覆有异型的透明细胞

　　A：CT平扫显示右肾下极一不均匀低密度肿瘤，边界清楚；B：动脉期肿瘤内不均匀轻度强化，囊壁及肿瘤内实性部分有强化

　　右肾下极一不均匀高信号区，高信号区提示为肿瘤坏死区，而肿瘤内低信号区为肿瘤实质区

　　大体检查：病变累及双侧肾脏和多灶性者较多见；大体多呈灰粉色，出血、坏死、囊性变多见。

　　组织病理学：1976年Mancilla　Jimenez等[5]首先报道并命名，1997年由Delahunt和Eble[6]根据组织病理学改变将其分为1型和2型二个亚型。肿瘤细胞呈乳头状或小管状结构，乳头核心可见泡沫状巨噬细胞和胆固醇结晶；肿瘤细胞较小，胞浆稀少(1型，图9A)或肿瘤细胞胞浆丰富嗜酸性，瘤细胞核分级高(2型，图9B)；可见大片坏死和肉瘤样区域，前者提示预后较好，而后者则是预后不良的指标。研究显示1型PRCC患者生存期长于2型患者[7　8]。

　　A：1型乳头状肾细胞癌，肿瘤细胞较小，胞浆稀少，可见泡沫样巨噬细胞(HE ×200)；B：2型乳头状肾细胞癌，肿瘤细胞胞浆丰富嗜酸性，瘤细胞核分级高(HE ×200)

　　常用的免疫组化抗体：与透明细胞性肾细胞癌相似，现有的研究认为，PRCC CK7呈阳性，且1型较2型阳性率为高[4]。

　　2.1.4 肾嫌色细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma, CRCC) 临床特点：发病年龄27-86岁，平均60岁，男女发病率大致相等，无特殊的症状和体征。该肿瘤属低度恶性肾细胞癌，死亡率不到10%，当出现肉瘤样结构，提示肿瘤具有侵袭性，可发生转移。Cindolo等[9]总结9篇肾嫌色细胞癌文献报道，共523例患者，平均年龄53-63岁，无症状肾癌占19%-68.9%，肾嫌色细胞癌占肾细胞癌3.2%-11%，肿瘤平均大小7.5cm，≤pT2病例比例53%-95%，转移性肾癌病例数11(2%)，G1/G2病例数44/288，平均随诊3-5年，16例肿瘤进展，28例死亡，5年生存率78%-100%。

　　影像学特点：为乏血供肿瘤，瘤体积常较大。超声表现为均匀的稍高回声肿物。CT平扫肾内近等密度软组织影，边界清楚，内部密度均匀，无出血、坏死区；CT增强，动脉期肿瘤增强不明显，肿瘤内隐约可见条索状或斑片状强化(图10、11)。但CT和MRI也可表现为均匀强化。以前多出现于嗜酸性腺瘤的“轮辐征”，近来在嫌色细胞癌也有报道。在MRT2加权呈稍低信号。动脉期，肿瘤无明显增强，肿瘤内隐约可见条索状或斑片状强化，内部密度均匀，无出血、坏死区。

　　大体检查：肿瘤无包膜但边界清楚，大小4-20cm，切面呈质地均一的褐色肿瘤，可见有坏死，但出血灶少见。

　　组织病理学：肿瘤呈实体性结构，可出现灶状钙化及厚纤维间隔；与透明细胞性肾细胞癌不同，瘤体中的血管为厚壁血管，而非薄壁血管；瘤细胞体积大，呈多角形，胞浆透明略呈网状，细胞膜非常清晰(嫌色细胞)，亦可见嗜酸性胞浆的瘤细胞，瘤细胞核的核周空晕是此型的特征之一，并可见双核细胞(图12)；Hale胶体铁染色示肿瘤细胞浆呈弥漫阳性。

　　以上4种病理类型的诊断主要依据组织病理学特点，其中多房囊性肾细胞癌的诊断需参照影像学及肿瘤大体检查的特点。4种类型的恶性程度是有差异的，多房囊性肾细胞癌分级几乎都是I级，肿瘤生长缓慢，预后好，至今尚无急速进展、复发和转移的病例报告。肾透明细胞癌的恶性程度高于乳头状肾细胞癌和肾嫌色细胞癌，后两者的5年生存率明显高于前者，且肾嫌色细胞癌预后更好[9]。

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　　2.2 肾细胞癌少见病理类型

　　2.2.1 Bellini集合管癌(carcinoma of the collecting ducts of Bellini)和肾髓质癌(renal medullary carcinoma) Bellini集合管癌是指来源于Bellini集合管的恶性上皮性肿瘤，罕见，不到肾恶性肿瘤的1%。

　　临床特点：Chao等[10]总结文献报道的64例集合管癌，发病年龄13-83岁，平均55岁，男女比例2∶1-5∶1。临床表现以腹部疼痛、季肋部肿块和血尿为主。就诊时淋巴结或远处转移比例33%-83%，肾静脉或下腔静脉受侵比例14%-33%。在40例报告存活情况的病例中已经死亡20例，仅有2例存活达到5年。

　　肾髓质癌亦是罕见肾恶性肿瘤，几乎均伴有镰状细胞性血液病，发病年龄10-40岁(平均年龄22岁)，男女发病率为2∶1；常见症状是肉眼血尿，季肋部或腹部疼痛和肿块；部分患者以转移癌为第一表现就诊。Wanda等[11]总结文献中报告的17例肾髓质癌患者，所用化疗、生物治疗、放疗方案几乎无客观疗效，患者存活时间以周计算，最短4周，最长的96周。

　　鉴于两者均发生于肾脏中央，且临床表现有一定的相似性，将两者一起介绍。

　　影像学特点：为乏血供肿瘤。尿路造影常提示为尿路上皮癌。①集合管癌的影像学特点：呈浸润性生长。病变小时，其中心位于肾髓质；病变大时，难以与肾盂癌及其他常见的肾癌亚型鉴别。超声可以为稍高、稍低或等回声。在CT和MRI，集合管癌表现为不均质肿物，伴发坏死、出血和钙化，MRT2加权呈稍低信号。②肾髓质癌的影像学特点：为浸润性生长的不均质肿物，出血和坏死是导致其不均质的原因，因此在MRT2加权像可表现为稍低信号，经常伴发肾盏扩张。

　　大体检查：两者均发生于肾中央部分，切面实性，灰白色，边界不清，可见坏死。

　　组织病理学：需要指出的是，Bellini集合管癌常为排除性诊断，肿瘤部位对于作出诊断很重要，组织学上可见不规则的小管状结构，细胞高度异型性；肾髓质癌镜下呈低分化的、片状分布的肿瘤，瘤细胞排列呈腺样囊性结构，瘤体内可见较多的中性粒细胞浸润，同时可见镰状红细胞。

　　免疫表型：有关这方面的研究较少。Bellini集合管癌低分子量角蛋白、高分子量角蛋白(如CK34、E12、CK19)阳性，同时有Vimentin阳性，与前述几种类型的肾细胞癌不同，CD10呈阴性；肾髓质癌可表达低分子量角蛋白(CAM5.2)，但不表达高分子量角蛋白(CK34、E12等)。

　　2.2.2 Xpll.2易位1 TFE3基因融合相关性肾癌(renal carcinoma associated with Xp 11.2 translocations/TFE3 gene fusions) 此类肾细胞癌因有一染色体Xp11.2的不同的易位，均产生TFE3基因融合而成为肾细胞癌的独立类型。

　　临床特点：主要见于儿童和年轻人，年长者少见。发现时多数已是进展期。

　　影像学特点：尚无特异性影像学特征的报道。

　　大体检查：肿瘤常呈黄褐色，常伴出血坏死。

　　组织形态学：此类肾细胞癌的特征性表现为由透明细胞构成的乳头状结构，同时又可见嗜酸性颗粒胞浆的瘤细胞组成的巢状结构。依染色体易位的不同，其镜下表现也有一定的差异。

　　免疫表型：定位于TFE3蛋白阳性，同时表达CD10。

　　此类肿瘤的定义源于包含Xp11.2染色体几种易位，所有易位都导致包括TFE3基因的融合，因此细胞遗传学改变对于诊断是至关重要的。

　　2.2.3 神经母细胞瘤相关性肾细胞癌(renal cell carcinoma associated with neuroblastoma) 临床特点：多见于儿童肾母细胞瘤治疗后长期存活的患者，偶见肾细胞癌，即可与肾母细胞瘤同时发生。男女发病率相同，平均年龄13.5岁。

　　影像学特点：无特异性的影像学表现。

　　组织形态学：此类肾细胞癌与神经母细胞瘤相关的肾细胞癌，肿瘤的形态表现因不同病例而异，可表现为透明细胞癌，亦可见乳头状结构。免疫表型与透明细胞性肾细胞癌相类似。

　　诊断主要依据既往神经母细胞瘤的病史以及病理形态学特点。

　　2.2.4 黏液样小管状和梭形细胞癌(mucinous tubular and spindle cell carcinoma) 此型为肾细胞癌的新类型，罕见。在组织形态学的特征性表现是肿瘤组织同时具有黏液样小管状结构和梭形细胞成分。镜下见梭形细胞和立方细胞并存，后者排列呈条索状或小管结构，肿瘤内可见淡染黏液样间质。在既往的肾细胞癌分类中因其有梭形细胞成分而归入高级别的肉瘤样癌。与Bellini集合管癌相似，亦可表达高分子量和低分子量角蛋白，但不表达CD10。

　　影像学特点：还没有关于此新亚型影像学表现的报道。

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　　3 小结

　　2004年版WHO肾脏肿瘤病理分类，在既往两版WHO分类基础上所增加的分子遗传学内容，已经成为辅助组织病理学分类的重要依据之一。同时新版分类更强调临床与病理的联系，旨在建立一种临床与病理的共识，更好地为肿瘤诊治服务。当然，新版分类仍需要逐步完善，主要表现在新认知的肾细胞癌类型中，很多内容标准有待深入和细化。其中未分类肾细胞癌概念的引入，意味着这部分肾肿瘤纳入待分类的范畴，相信随着临床实践检验和认识的深入，将不断地认知新病种。这也要求我们在日常工作中以审慎的态度去鉴别形态不典型的肾细胞癌，有可能将发现新的肾癌类型。

　　【参考文献】

　　\[1\]Ebele JN, Sauter G, Epstein JI, et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs \[M\]. Lyon: IARC, 2004:12　43.

　　\[2\]陆敏，邹万忠. 肾脏肿瘤 \[M\]. 泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学(译著). 北京：人民卫生出版社, 2006:1　37.

　　\[3\]马建辉，何志嵩，万奔，等. 肾细胞癌诊治指南 \[M\]//那彦群，孙则禹，叶章群，等. 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南. 第2版. 北京：人民卫生出版社, 2007:35　51.

　　\[4\]Avery AK, Beckstead J, Renshaw AA, et al. Use of antibodies to RCC and CD10 in the differential diagnosis of renal neoplasms \[J\]. Am J Surg Pathol, 2000, 24:203　210.

　　\[5\]Mancilla　Jimenez R, Stanley RJ, Balth RA. Papillary renal cell carcinoma. A clinical, radiologic, and pathologic study of 34 cases \[J\]. Cancer, 1976, 38:2469　2480.

　　\[6\]Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors \[J\]. Mod Pathol, 1997 (10):537　544.

　　\[7\]Delahunt B, Eble JN, Mccredie MR, et al. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases \[J\]. Hum Pathol, 2001 (32): 590　595.

　　\[8\]Jiang F, Richter J, Schraml P, et al. Chromosomal imbalance in papillary renal cell carcinoma: genetic differences between histological subtypes \[J\]. Am J Pathol, 1998 (153):1467　1473.

　　\[9\]Cindolo L, de la Taille A, Schips L, et al. Chromophobe renal cell carcinoma: Comprehensive analysis of 104 cases from multicenter European database \[J\]. Urology, 2005,65:681　686.

　　\[10\]Chao D, Zisman A, Pantuck AJ, et al. Collecting duct renal cell carcinoma: clinical study of a rare tumor \[J\]. J Urol, 2002, 167(1):71　74.

　　\[11\]Wanda G, Noguera　Irizarry, Hanina Hibshoosh, et al. Renal medullary carcinoma case report and review of the literature \[J\]. Am J Clin Oncol, 2003, 26:489　492