糖尿病血脂异常研究新进展 控制目标是什么

　　糖尿病血脂异常的危害已为大家所熟知，但其防治过程中还有很多不尽人意之处，因此仍应不懈努力以期能更好解决这个难题。本文就近2年来糖尿病血脂异常领域的研究进展进行回顾。

　　一、国人血脂异常的防治任重而道远

　　2012年5月杨文英等在Circulaltion杂志上发表的文章为我国成人血脂和脂蛋白水平提供了最新数据。该研究对46 239名成年人（≥20岁）的血脂水平进行了分析，结果显示，中国人平均总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平显著高于既往调查数据；我国年龄≥20岁成人中，31.5%（3.08亿）TC＞5.18 mmol/L，20.4%（1.96亿）LDL-C ＞3.37 mmol/L，22.3%（2.15亿）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L；与既往调查结果相比，仅经过5—6年时间，中国人平均TC和TG水平分别增高了23.9%和42.7%。而更值得关注的是，血脂异常人群的知晓率、治疗率和控制率分别为11.0%、5.1%和2.8%，显著低于西方国家。与国内情况相反，在过去几十年间，许多国家胆固醇水平呈下降趋势。调查显示，澳大利亚、北美和欧洲每10年TC水平降低约0.2 mmol/L；美国1960～1962年至1999-2002年间，TC水平由5.75 mmol/L降至5.26 mmol/L。

　　纪立农教授在多个会议报告的中国2型糖尿病患者心血管疾病危险因素一血压、血脂、血糖的评估研究（CCMR-3B），是一项非干预性、观察性的横断面研究，共纳入全国华东、中南、西南、东北、华北和西北六大地区100多家医院的25 450例门诊2型糖尿病患者，以了解其血压、血脂以及血糖3项指标达标率。结果表明，42%的2型糖尿病患者伴有血脂紊乱，糖尿病人群血糖、血压和血脂3项指标共同达标者不足12%，而在LDL-C不达标人群，不到20%的患者服用他汀类药物。

　　中国人血脂异常患病率同糖尿病一样呈迅猛增长趋势，如不进行有效干预，可以预见在不久的将来，中国的动脉粥样硬化性心血管疾病将剧增。这是一个重要且严峻的公共卫生问题，必须引起足够的重视。

　　二、糖尿病血脂异常的控制目标

　　糖尿病血脂异常的防治首先是根据患者心血管风险的分层，来制定血脂控制目标。

　　大量临床试验和meta分析已经证实LDL-C水平与心血管事件的风险呈正比。meta分析显示LDL-C每降低1.0 mmol/L，可使每年平均心血管事件风险减少1/5，即LDL-C降低2～3 mmol/L，可能降低心血管事件风险40%-50%，且未观察到LDL-C降低极限值。不论基线LDL-C水平如何，LDL-C每降低1mmol/L减少心血管事件风险相似。因此，目前所有指南仍将LDL-C作为首要目标，但具体目标值有所不同。

　　2012年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病指南推荐：合并心血管疾病的糖尿病患者控制LDL-C＜1.8mmol/L，或较基线状态降低30%～40%；没有心血管疾病的糖尿病患者LDL-C＜2.6 mmol/L。

　　2011年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）联合发布的血脂防治指南带来了更多的亮点，将1型糖尿病和2型糖尿病分开讨论，并且设定了更为严格的LDL-C目标值：所有1型糖尿病患者，尤其是合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基础LDL-C水平如何，均应使用他汀类将LDL-C降低至少30%。合并心血管疾病或慢性肾病的2型糖尿病患者，无心血管疾病且年龄大于40岁、合并1个或者多个其他心血管疾病危险因素（高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病）或合并靶器官损伤的2型糖尿病患者，LDL-C＜1.8 mmol/L或LDL-C降幅≥50%。除上述人群，所有2型糖尿病患者LDL-C均应＜2.5 mmol/L。

　　与降低LDL-C水平所带来的确切临床效益有所不同，对于高TG水平和低HDL-C水平管理的临床益处仍值得商榷，因此各指南推荐也有所不同。2012年ADA糖尿病指南推荐TG＜1.7 mmol/L，HDL-C男性＞1.04 mmol/L，女性＞1.40 mmol／L。而2011年ESC/EAS指南未将HDL-C推荐为治疗靶点，TC仅在高TG血症时被考虑，但将非HDL-C和脂蛋白（Apo）B作为继LDL-C后的次要控制目标。

　　三、糖尿病血脂异常的管理

　　糖尿病血脂异常的管理强调综合性治疗包括生活方式的调整、教育、药物以及相关指南的推广等。

　　（一）生活方式调整是治疗的基础

　　生活方式的调整强调减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇的摄入；增加Ω-3脂肪酸（又称ω-3多不饱和脂肪酸）、黏性纤维和植物固醇类的摄取：减重（如有必要），增加体力活动，戒烟；各种指南均强烈推荐以上措施。

　　（二）他汀类是调脂治疗的基石

　　他汀类是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管病不可动摇的基石，同时也是关注的焦点。糖尿病患者常见的血脂异常是TG升高及HDI，-C降低。但HPS-DM、ASCOT-LLA、CARDS、TNT-DM等研究证明他汀类药物无论是在一级还是二级预防，均可以显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的风险：令人惊喜的是在COSMOS和SATURN研究中，他汀类甚至可以延缓和逆转冠脉斑块。2010年1项包括5项大剂量他汀类与标准剂量他汀类比较试验和21项他汀类与安慰剂比较试验的meta分析显示：他汀类每降低LDL-C 1.0 mmol/L，可使每年平均心血管事件风险减少1/5，且糖尿病患者的获益大干非糖尿病患者。同年另一meta分析显示与中等剂量他汀类相比，大剂量他汀类可降低急性冠脉综合征（ACS）患者总死亡率及ACS相关事件发生率。

　　2012年ADA糖尿病防治指南推荐：合并心血管病吏的糖尿病患者，无心血管病史但年龄≥40岁且伴≥1个心血管危险因素的糖尿病患者，无论其基线血脂水平如何，都应在生活方式干预基础上加用他汀类治疗。糖尿病合并明显心血管病史患者（极高危患者），可选择使用大剂量他汀类。除上述情况外，如无明显心血管病史及年龄＜40岁，若LDL-C持续大干2.6 mmol/L或有多个心血管危险因素的糖尿病患者，应考虑加用他汀类。

　　2011年FSC/EAS血脂异常管理指南略有不同：对所有1型糖尿病患者，尤其是合并微量白蛋白尿和肾脏疾病，无论LDL-C基线水平如何，均应首选他汀类。2型糖尿病合并心血管疾病或慢性肾病、无心血管病史但年龄≥40岁且伴≥1个心血管危险因素；或合并靶器官损伤，无论其基线血脂水平如何，都应在生活方式干预基础上加用他汀类治疗：40岁以下的2型糖尿病患者，无其他危险因素和并发症，且LDL-C＜2.6 mmol/L无需降脂药物治疗。

　　（三）关注他汀类药物的安全性

　　他汀类的安全性与疗效同样重要。

　　1.他汀类强化降脂可能导致肌酶升高：他汀类剂量增加，肌病风险增加？SEARCH试验中辛伐他汀用药剂量为80 mg的患者中有52例发生肌病，而剂量为20 mg的患者中仅1例发生肌病。此外，大剂量组中有22例出现横纹肌溶解，20 mg剂量组则均未出现。患者在服药第1年内发生肌病和横纹肌溶解风险最高，上述风险在老年和女性患者中更高。因此，2011年美国食品和药品管理局（FDA）建议：限制使用大剂量辛伐他汀。在新诊断患者中不应启动辛伐他汀80mg治疗，包括已服用小剂量辛伐他汀的患者；辛伐他汀80 mg应限于已服用该药12个月，且无肌病证据患者。同时，FDA建议：在服用胺碘酮、维拉帕米和地尔硫卓的患者中，辛伐他汀剂量不应超过10 mg；在服用氨氯地平的患者中，辛伐他汀剂量也不应超过20 mg。

　　2.大剂量他汀类增加新发糖尿病风险：在2011年6月ADA年会上Preiss以“他汀类相关性糖尿病：发生率、病因及临床意义”为题进行大会报告，使更多学者关注他汀类药物与新发糖尿病的关系。

　　其实，早在2001年发表的西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）中研究者就注意到了他汀类与新发糖尿病有一定的关系。该研究中普伐他汀可减少糖尿病风险30%。但后续多个他汀类研究却得出了相反的结论。2003年HPS（辛伐他汀）、2004年ASCOT-LIA（阿托伐他汀）、2007年CORONA（瑞舒伐他汀）和2008年JUPTTER（瑞舒伐他汀）研究发现，他汀类治疗分别使糖尿病风险增加了14%、15%、14%和25%。2006年Takano等在2型糖尿病患者中观察到，阿托伐他汀有使血糖升高的趋势。2010年Koh等1个小样本的随机双盲研究表明，在高胆固醇血症的患者中阿托伐他汀10、20、40和80 mg治疗2个月后，HbAic分别较基线升高2%、5%、5%和5%，空腹胰岛素同时升高了25%、42%、31%和45%。同年，Bays等在代谢综合征的患者中也观察到他汀类药物可使血糖轻度上升。

　　2008年Coleman等meta分析显示普伐他汀倾向于减少糖尿病风险而其他他汀类却可增加糖尿病风险。2009年Rajpathak等meta分析显示，纳入5个他汀类研究糖尿病风险增加13%。2010年Sattar等在Lancet杂志上发表的meta分析显示，在13个他汀类研究中（共91 140名受试者），平均随访4年，与安慰剂和标准治疗比较，大剂量他汀类治疗使新发糖尿病风险增加9%，特别是老年患者。2011年Preiss等在JAMA杂志上发表的一项meta分析显示与中等剂量的他汀类相比，大剂量他汀类增加新发糖尿病风险（比值比为1.12），但同时显著减少新发心血管疾病的风险。

　　目前缺乏确切的理论来解释大剂量他汀类与糖尿病风险增大之间的关系。在大剂量他汀类治疗中，应意识到心血管风险的不断减小可能伴随糖尿病风险的增大。另一方面，这些结果的公布不应使心脏病患者或存在心脏病高危因素的人群远离他汀类药物。心脏病患者、有既往卒中史或存在心脏病高危因素的人群仍然可以从他汀类药物中获益。

　　3.他汀类的肝脏毒性：自20世纪90年代以来，他汀类药物应用不断增加，但其所致的肝脏损伤罕见，并且与剂量相关，同时并未发现与他汀类应用可能相关的死亡或严重肝脏损害病例增长。

　　美国FDA于2000年至2009年通过检索不良事件报告系统（AERS）的数据显示，他汀类药物相关的严重肝脏损害发生率极低（每年百万患者中≤2例）。根据药物所致肝损害网络（DILIN）肝脏损害程度量表，评分4（严重肝损害）或5（死亡或肝移植）为严重肝损害病例。对75例病例（其中27例评分为4分，48例评分为5分）评估其因果关系。经评估，其中30例（14例死亡，7例肝脏移植，9例严重肝功损害）认为可能与他汀类药物治疗相关，但未发现有病例与他汀类药物治疗存在高度相关。

　　FDA也回顾了来自DILIN和急性肝功能衰竭研究小组（ALFSG）的病例，这些小组在其肝损害结果研究中，负责向FDA提交药物相关的肝损害病例报道。如201 1年1月1日，DILIN向FDA递交了25例他汀类药物相关的肝损害，其中12例患者最终接受住院治疗；一份来自2010年ALFSG的报告包含了133例特异性药物所致肝脏损害导致急性肝衰竭的病例。在这133例患者中，有15例正在服用他汀类药物，经鉴定，只有6例患者是确因服用了他汀类药物引起的肝损害。

　　基于所有已获得的数据，FDA认为，现售的所有他汀类药物，与严重肝损害的相关性极低。2012年2月28日美国FDA批准他汀类的安全性标签更改，去除了服用他汀类药物患者需要定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。FDA总结道：他汀类药物的严重肝脏损害较少见，且在个体患者中无法预测。因此，定期肝酶监测在发现或预防严重肝脏损害方面的意义不大。

　　鉴于中国肝病患者的数量远高于欧美国家，对FDA的推荐还应采取谨慎的态度，特别是对大剂量他汀类使用的患者。

　　4.他汀类对认知的影响：为评估他汀类药物对认知功能的作用，FDA回顾了AERS数据库、已公布的医学文献（病例报道和观察研究）和临床随机试验。大于50岁的个体，他汀类可能引起不明确的记忆丧失或障碍，在停用他汀类治疗后是可逆性的，这种影响与年龄显著相关。发生这一损害的时间高度可变，从开始使用他汀类药物1d到几年不等。而此类不良事件和某一特定他汀类药物、个体的年龄、他汀类药物的剂量或同时服用的药物之间并未发现存在相关性。因此，在他汀类说明书中添加了有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的不良反应，如记忆丧失、意识模糊等。这也是我们在将来临床工作中应加以注意的一点。

　　总之，在他汀类药物治疗时，特别是强化降脂时，除了LDL-C的降幅，药物的效益一风险比亦值得重视。

　　（四）糖尿病血脂异常联合治疗

　　糖尿病血脂异常患者，他汀类降LDL-C是首要的，但他汀类药物存在“6”定律，即他汀类剂量加倍，LDL-C降幅仅增加6%，不一定能使LDL-C水平达标，而随着剂量的加大，药物的不良反应和费用随之增加；同时，即使他汀类使LDL-C水平达标，仍存在发生严重大血管事件的残留风险，并且糖尿病患者的残留风险高于非糖尿病患者。高TC和低HDL-C水平（糖尿病血脂异常的特点）均为独立于LDL-C的心血管事件预测因子。在他汀类治疗基础上加用其他种类的调脂药，可进一步降低LDL-C水平，纠正高TG和低HDL-C水平。

　　1.胆固醇吸收抑制剂进一步降低LDL-C：加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，能从内源和外源2条途径控制胆固醇水平，使LDL-C进一步降低15%-20%。且依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，二者合用不会发生有临床意义的药物间相互作用，安全性和耐受性良好。此外，依折麦布的益处还包括降低LDL亚组分水平、改善家族性高脂血症、改善脂肪负荷后内皮细胞功能和肝脂肪变性。

　　主动脉狭窄患者辛伐他汀联合依折麦布治疗的研究（SEAS ）和终止糖尿病动脉粥样硬化研究（SANDS）的亚组分析显示，联合应用他汀类与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率或延缓颈动脉粥样硬化病变的发展。但ENHANCE试验和2009年被提前终止的ARBITER6-HALTS研究则显示依折麦布组LDL-C水平虽有下降，但颈动脉内膜中层厚度（IMT）无显著变化，且严重心血管事件发生率显著高于烟酸组，该结果对这种联合治疗提出了质疑。但后续心肾保护研究（SHARP）得出了有利于依折麦布的结果，显示用辛伐他汀20 mg/d加依折麦布10 mg／d可进一步降低LDL-C，对各种晚期慢性肾病患者，可安全地降低主要动脉粥样硬化事件。

　　虽然临床上在使用依折麦布方面仍存在一些疑惑，但其仍有一定的治疗效果。当他汀类单药无法使患者的LDL-C达标时，可增加依折麦布。

　　2.联用贝特类进一步降低TG：贝特类是降低TG最有效的药物。Goldberg等和Jones等研究显示，在混合性血脂异常患者中，中小剂量的他汀类加贝特类，血脂全面达标（LDL-C、TG和HDL-C）的比率高于单用他汀类，并且不良反应并未增加。Jones等的1个多中心研究显示在血脂异常的患者中非诺贝特+阿托伐他汀+依泽麦布组和阿托伐他汀+依泽麦布组均能使LDL-C降低大于50%，但前者对HDL-C（13.0%对4.2%）、TG（-57.3%对-39.7%）的作用更加显著，2组不良事件相似。

　　全面调脂是为了降低心血管事件风险.TC进一步的下降能否达到此目的？著名的ACCORD研究结果却令人失望，在高心血管事件风险的2型糖尿病患者中，联合应用贝特类和他汀类进行强化降脂治疗，并不能降低患者的心血管风险，尽管TG、HDL-C及胆固醇水平显著下降。

　　但随后ACCORD血脂研究的亚组分析提示，对于TG＞2.30 mmol/L（204 mg/dl）且HDL-C＜0.88 mmol/L（34 mg/dl）的糖尿病患者，在他汀类基础上非诺贝特降低心血管风险达31%。而其他研究也进一步证实了这一结果。Bruckert等对5个大型临床试验进行系统回顾和meta分析显示，在HDL-C＜0.91 mmol/L（35 mg/dl）或（和）TG＞2.26 mmol/L（200 mg/dl）的患者中贝特类药物使患者主要心血管风险减少28%-30%，但非目标人群仅仅减少6%。Lee等对6个临床试验进行的meta分析也得出了类似的结果。

　　因此，在探索他汀类基础上加用贝特类时，关键点是需要有效地识别哪部分人群能从他汀类治疗中获益。

　　3.烟酸升高HDL-C前途卜：烟酸是目前升高HDL-C最有效的药物。理论上，在降低LDL-C的基础上，升高HDL-C可进一步减少大血管事件的风险，但理论和现实存在差距。

　　2009年被提前终止的ARBITER6-HALTS研究备受瞩目。该研究在他汀类基础上加用烟酸或依折麦布治疗8个月后，烟酸组HDL-C水平升高，平均及最大颈动脉IMT显著减小。随访14个月后，这一效果仍然存在。依折麦布组LDL-C水平虽有下降，但IMT无显著变化，且严重心血管事件发生率显著高于烟酸组。

　　时隔1年半，2011年5月，AIM-HIGH试验亦被美国国立卫生研究院（NIIH）提前叫停。该试验入选3 414例既往有心血管疾病史、HDL-C水平低且TG水平高的患者，在辛伐他汀基础上随机予以安慰剂或逐渐加量的缓释烟酸（最大剂量为2 000 mg/d）治疗，随访32个月。结果显示，他汀类联合烟酸治疗对主要复合终点事件（心肌梗死、卒由、急性冠脉综合征入院或心脑动脉血运重建）年发生率无影响（5.8%对5.6%），且烟酸联合治疗组卒中发生率有所升高（1.6%对0.7%）。故该研究被提前终止。

　　被提前叫停的AIM-HIGH试验对烟酸升高HDL-C有助于降低心血管剩余风险这一理念提出了挑战，因此有必要进行反思。

　　AIM-HIGH试验中，缓释烟酸升高HDL-C水平20%，同时降低TG水平约25%，但这一结果未对心血管事件造成影响，当然也无法排除试验以外的患者可能从升高HDL-C水平的治疗中获益，可能原因在于：

　　（1）该试验并未入选最高危的患者，且良好控制的LDL-C水平（平均LDL-C 1.86 mmol／L）可能掩盖了升高HDL-C水平带来的额外益处。

　　（2）HDL-C有质和量的区分，该研究仅仅测定了HD-C量的改变。所以目前很难确定烟酸升高HDL-C水平的治疗是否无益，我们期待预期201 2年完成的HPS2-THRIVE（Treatment of HDL to Reduce the Incidence of VascularEvents，Heart Protection Study-2）能给出答案。

　　4.胆汁酸螯合剂：胆汁酸蝥合剂为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。胆汁酸螯合剂是最安全的降脂药物，但因为不被吸收入血，所以不良反应主要集中在胃肠道，表现为恶心、腹胀、消化不良和便秘。消胆胺和考来替泊可有效降低LDL-C和减少冠心病相关死亡，例如，LRCCPPT试验结果显示，消胆胺可减少冠心病风险，降低LDL-C水平的幅度达12%。考来维仑单药治疗（3.8 g/d）可使高胆固酵血症患者的LDL-C水平降低幅度达到16%。此外，胆汁酸螯合剂还有一个重要作用，就是可以降低空腹血糖和HbAic水平（0.9%） 因此，伴有高胆固醇血症的糖尿病患者可以使用该类药物治疗。

　　他汀类药物可使糖尿病患者的心血管事件显著减少，但仍然存在的心血管残留风险，要求在他汀类药物治疗的基础上加用其他降脂药物。尽管2012年ADA指南建议：如果使用最大可耐受剂量的他汀类仍未达标，可考虑联合使用其他调脂药物来达到血脂目标，但是这一治疗方法的心血管疾病转归或安全性，以及何种联合调脂方案更优，目前尚缺乏充分的循证证据，有待进一步研究确证。

　　（五）糖尿病手术治疗对血脂异常同样有效

　　外科手术作为治疗肥胖2型糖尿病约有效方法之一，虽然机制尚未完全清楚，但其效果和可靠性均获充分验证，并已得到国内外权威机构，如国际糖尿病联盟（IDF）、ADA和中华医学会糖尿病学分会推荐。2012年发表在New England Journal Medicine杂志上的研究显示术后肥胖糖尿病患者血糖改善同时（在不用调脂药物的情况下）血脂异常也有明显改善，可使HDL-C较基线升高28%，TG降低42%～44%。由于手术治疗仅适用于特定糖尿病人群且观察时间尚短，其是否能降低心脑血管事件，有待更深入和更长时间的研究。

　　（六）规范血脂异常的管理

　　指南的发布血脂异常防治对个体而言，血脂谱的达标很重要：但对于群体而言，规范的诊疗却是关键所在。这些指南包括2011年ESC/EAS首次联合发布血脂异常管理指南、2012年美国临床内分泌医师学会（ACCE）血脂异常管理和动脉粥样硬化预防指南、2012年ADA和2010年中国2型糖尿病防治指南。其中，201 1年ESC/EAS指南较前有较多更新：（1）危险评估。在该指南中，基于欧洲的数据，推荐欧洲危险评分（SCORE）系统评估致死性动脉粥样硬化事件风险，我们常用的是Framingham系统，同时取消“血脂合适水平”的描述，强调根据危险分层指导治疗，便于早期诊断和治疗血脂异常。（2）干预靶点。DL-C为先，并且设定了更为严格的目标值，心血管疾病高危患者.LDL-C＜1.81 mmol/L或LDL-C降幅≥50%。（3）HDL-C目标值不明，烟酸干预最有效，但不被本版指南推荐为治疗靶点。高TG是否是心血管疾病的危险因素尚存争议。

　　综上所述，糖尿病和血脂异常已成为一种流行病，但我国对防治糖尿病血脂异常还存在知晓率、治疗率和控制率低的问题，临床实践与指南的标准仍有较大差距。降低LDL-C是糖尿病血脂异常防治的首要目标。生活方式调整和他汀类仍是糖尿病血脂异常治疗的基石，在积极使用他汀类，尤其是大剂量时应注意其不良反应如肌酶的升高以及发生糖尿病风险的增加等。选择合适的人群进行联合治疗，以期进一步降低残留，心血管风险。在强调个体化治疗的同时，应建立和完善适合我国国情的指南，推广糖尿病血脂异常的规范处理，以期能进一步减少糖尿病心脑血管事件的风险。