这两类肺癌脑转移患者药物治疗迎来新突破

招老师（化名）是一名默默奉献了30年的人民教师，2016年她被确诊为肺癌脑转移，肺癌脑转移的诊断书被称作是患者的“死亡判决书”，全家人都非常伤心。但是在中山大学肿瘤防治中心内科陈丽昆主任医师的治疗照顾和招老师的坚持下，她已经成功地扛过了7年，这期间，招老师的孙子也出生了，招老师有了更多生活下去的动力和希望！

陈丽昆主任医师介绍说，肺癌是最容易发生脑转移的实体肿瘤，约40%的患者在整个病程会出现脑转移，严重影响患者的预后。在脑转移多学科治疗领域中，药物治疗的升级和创新极为重要。近期，陈丽昆主任医师团队领衔开展的两项肺癌脑转移的前瞻性、多中心临床研究相继发表，为该领域的药物治疗增添重要证据，也为更多的“招老师”带去了生的希望。

驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌脑转移：免疫联合化疗是新选择

免疫治疗的应用革命性地改善了驱动基因阴性非小细胞肺癌的治疗结局，并在临床广泛应用。但由于临床研究入组条件的限制，免疫检查点抑制剂在脑转移人群的疗效数据非常有限，亟需前瞻性研究证实。由陈丽昆主任医师团队牵头，联合广州医科大学附属第一医院、梅州市人民医院、汕头大学附属肿瘤医院等国内7家中心共同参与的一项单臂、II期临床研究（CAP BRAIN），探索了PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR/ALK阴性非鳞非小细胞肺癌脑转移，研究结果于2023年2月2日在线发表于国际肺癌研究协会（IASLC）官方杂志Journal of Thoracic Oncology。

论文链接：https：//www.jto.org/article/S1556-0864（23）00092-8/pdf

该研究以既往未接受系统治疗，脑部靶病灶未接受放疗的驱动基因阴性、非鳞非小细胞肺癌脑转移的患者为研究对象，探讨卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗的有效性和安全性，以可评估人群（治疗后有至少一次影像学评估）的颅内客观缓解率为主要研究终点。

2020年4月至2022年5月，研究共纳入45例非鳞非小细胞肺癌脑转移患者，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂的颅内客观缓解率为51.5%，颅内疾病控制率为87.5%，1年颅内无进展生存率为41.9%，1年总生存率为71.2%，显示出良好的颅内疗效，安全性良好。事后亚组分析显示，基线有/无脑转移症状患者颅内缓解率相似，分别为50%和53.6%；研究还发现PD-L1表达阴性人群同样可以获益。除此之外，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和肺癌患者生存质量测定量表（FACT-L）评分随时间改变呈现具有统计学意义的改善。

疗效评估集颅内、颅外肿瘤缓解瀑布图

该研究是全球首个正式发表的PD-1抑制剂联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌脑转移患者的前瞻性多中心研究，结果显示出该方案具有良好的颅内抗肿瘤活性和耐受性，并且对患者生活质量和认知功均在一定程度上有所改善。与既往免疫单药用于肺癌脑转移的研究对比，本研究方案在PD-L1阴性人群同样展示出一定疗效，为免疫治疗在脑转移中的应用提供了有利证据。陈丽昆主任医师为通讯作者，侯雪副主任医师、广州医科大学附属第一医院周承志主任医师为共同第一作者。

EGFR突变阳性脑转移：一代TKI联合化疗疗效覆盖广泛人群

表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌脑转移的标准一线治疗是EGFR-TKI单药，但一代EGFR TKI平均在10个月左右产生耐药，三代TKI奥希替尼虽具有更好的中枢神经系统通透性，但对于亚裔人群和脑转移人群却未显示出显著的生存优势。EGFR-TKI联合治疗是改善疗效的方式，但是亟需在脑转移人群探索前瞻性证据。

为了找到前瞻性证据，陈丽昆团队牵头，联合国内6家中心共同参与的一项前瞻性3期、随机对照临床研究（GAP BRAIN），探索了EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变肺癌脑转移患者的有效性和安全性，研究结果于2023年2月1日在线发表于JAMA子刊 JAMA Network Open，这也是表皮生长因子受体突变肺癌脑转移领域国内外首个报道的前瞻性随机对照临床研究。

论文链接：https：//jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2801106

该研究以既往未接受治疗的EGFR敏感突变非小细胞肺癌脑转移患者为研究对象，随机分配到EGFR-TKI联合化疗组（接受吉非替尼联合培美曲塞/铂类化疗4-6周期后，吉非替尼联合培美曲塞维持治疗直至疾病进展）和EGFR-TKI组（吉非替尼单药治疗直至疾病进展），以患者的颅内无进展生存期为主要研究终点。

2016年1月至2021年8月，161例EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者纳入研究。结果显示，吉非替尼联合化疗组的中位颅内无进展生存期明显高于吉非替尼单药组。事后亚组分析显示，无论EGFR突变类型、脑转移多寡、最大脑转移直径以及是否存在颅外转移，联合治疗的颅内无进展生存期均明显优于TKI单药，在合并TP53突变的患者也存在具有统计学意义的获益。联合治疗组的总体无进展生存期和总生存期也显著高于吉非替尼单药组。

意向治疗人群颅内无进展生存率分析

颅内无进展生存亚组分析

该研究是首个在EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者比较TKI联合化疗和单纯TKI的颅内疗效的随机对照研究，结果证实吉非替尼联合化疗较单纯吉非替尼能明显提高EGFR突变肺癌脑转移患者的颅内无进展生存期和总生存期，并且在绝大部分亚组均存在颅内疗效的优势。对于EGFR L858R，合并TP53共存突变等TKI单药疗效欠佳的患者人群，吉非替尼联合化疗仍然具有颅内疗效优势，为EGFR突变肺癌脑转移患者一线治疗提供了新选择。陈丽昆主任医师为通讯作者，内科侯雪副主任医师、李美辰博士、梅州市人民医院吴国武主任医师、佛山市第一人民医院冯卫能主任医师为共同第一作者。

陈丽昆主任医师团队在国内较早专注于肺癌脑转移的研究，围绕肺癌脑转移内科治疗开展了多项前瞻性临床研究和转化性研究，取得系列成果。报道了全球最大样本数的肺癌脑转移配对标本基因组学和免疫微环境研究，研究成果发表于Cancer和Oncoimmunology，为脑转移未来治疗提供新靶点。首次建立脑脊液ctDNA检测预测模型，避免临床上过度检测（ESMO Open），首次报道通过脑脊液动态监测能更好预测颅内疗效及反映颅内肿瘤在治疗过程中的克隆变化（BMC Medicine），相关成果多次进行ASCO口头汇报和壁报交流。本次两项前瞻性多中心临床研究结果的发表，为脑转移的药物治疗增添了重要证据，有望改写肺癌脑转移治疗指南，造福更多脑转移患者。