欧盟警示含磷酸盐滴眼液与角膜钙化的相关风险

欧洲药品管理局（EMA）已完成关于磷酸盐缓冲液在滴眼液中的应用以及是否会导致角膜钙化的评估。EMA人用药品委员会（CHMP）认为含磷酸盐滴眼液的获益超过其风险，但在非常罕见的情况下，有显著角膜损伤的患者可能在使用含磷酸盐滴眼液期间发生角膜钙化，在产品信息中应提及这一风险。

什么是含磷酸盐滴眼液？

磷酸盐是眼科药品中广泛应用的物质：在欧盟，滴眼液药品中大约有1/3含磷酸盐，磷酸盐通常是作为缓冲系统（一种避免滴眼液过酸或过碱导致刺激的方式）的一部分。在极少情况下，磷酸盐作为活性物质的一部分或作其他用途而被加入溶液。

为什么要评估磷酸盐在滴眼液中的应用？

鉴于在一些使用含磷酸盐滴眼液的患者中发现角膜钙化的报告，并怀疑滴眼液中的磷酸盐可能是引起这些患者发生角膜钙化的原因，欧盟启动了此项评估。已知磷酸盐可与溶解的钙结合，并且认为，眼中的钙沉积可能是由滴眼液中的磷酸盐与眼内液体中的钙结合形成磷酸钙沉积引起的。这个问题首先由德国的药品监管局进行了评估，但由于很多国家都使用含磷酸盐的滴眼液，因此CHMP对来自整个欧洲的数据进行了评估。

CHMP审查了哪些数据？

CHMP审查了655种由生产企业提供的滴眼液的信息，其中236种含磷酸盐。数据还包括已发表研究中关于使用含磷酸盐滴眼液患者发生角膜钙化的报告，此外，还评估了含磷酸盐滴眼液使用的广泛程度。

CHMP的结论如何？

CHMP评估了117份可能或确认的角膜钙化患者的病例报告。一些证据显示，已有严重角膜损伤的患者在使用含磷酸盐滴眼液治疗期间可能发生角膜钙化。这可能导致患者的视力进一步减退，在有些病例中需要进行治疗，包括手术。但鉴于在同一时期内发售的含磷酸盐滴眼液多达数百万瓶，故磷酸盐相关的钙化极度罕见。并且，一些有严重角膜损伤的患者尽管未使用含磷酸盐滴眼液，也发生了角膜钙化。

基于对当前可获取数据的评估以及委员会内部的学术讨论，CHMP认为在欧盟授权的含磷酸盐滴眼液的获益仍超出风险，因此建议继续使用这些药物。证据显示，尚不需要限制含磷酸盐缓冲液在滴眼液中的应用，因为这可能导致患者无法获得适当的治疗。但为了让处方者和患者知晓这一问题，建议更新这些药物的产品信息。在产品特征摘要的不良反应项增加以下描述：“在一些有显著角膜损伤的患者中，报告有非常罕见的与使用含磷酸盐滴眼液相关的角膜钙化病例。”

与此同时，也将更新此类药物的患者说明书，在可能的副作用项下纳入下列描述：“在非常罕见的病例中，一些有严重眼前透明层（角膜）损伤的患者因治疗期间的钙沉积发生角膜浑浊斑块。”

另外，应更新关于辅料（标签和包装内的说明书上的标示）的欧盟指南，涵盖作为滴眼液的含磷酸盐药品的角膜钙化问题，作为对这一发现的支持。

给患者的信息：

·患角膜钙化的风险非常低，每发售10，000瓶报告不到1例。

·无角膜损伤的患者，此风险似乎并不显著。

·对于已有严重角膜损伤的患者，因这是一种危及视力的疾病，故不应在未咨询医生的情况下擅自停止治疗。

·如有任何问题，应咨询医生或药剂师。

给处方者的信息：

·在评估的655种不同滴眼液产品中，236种含有磷酸盐缓冲液，另外1/3使用的是非磷酸盐缓冲液，其他产品不包括缓冲液。在不同的含磷酸盐产品中，磷酸盐的浓度各有不同，但在所有产品中，其浓度均高于泪液中的生理浓度。钙与磷酸盐相互之间具有很强的亲和力，可以形成多种不溶性晶体化合物。

·在离体和在体的针对兔角膜进行的毒理学研究显示：严重创伤结合局部含磷酸盐制剂治疗与角膜钙化的发生相关。但在研发期间，在兔、犬和食蟹猴中进行的无损伤角膜常规毒理学研究显示，使用含磷酸盐药物剂型或溶剂并不会导致角膜钙化。

·临床数据回顾纳入了117例来自公司安全性数据库或文献报道（其中一些重复）和一项关于化学性眼部灼伤的队列研究的病例报告。未显示发生角膜钙化与磷酸盐的剂量或浓度、磷酸盐或缓冲系统的类型、使用频率、适应症或使用持续时间有明确关联。这些病例常与角膜表面严重损失、Bowman层或角膜基质暴露相关。然而，在这些患者中，即使使用不含磷酸盐剂型，也可发生角膜钙化。

·总之，以上数据支持在有严重角膜损伤患者中，使用含磷酸盐滴眼液与发生角膜钙化和浑浊之间似乎存在关联性。但尽管估计的使用量并不完全，发售量已有数百万单位，提示与这种产品相关的任何风险都是非常低的（每10，000瓶发生不到1例），并且即使在有严重角膜损伤的患者中，现有的证据也不支持建议避免使用本产品。此外，钙化是一种多因素疾病，也可能发生于未使用此类产品的患者中。由于已有严重角膜损伤的患者可能存在紧急治疗需求，因此应考虑每一病例的具体情况，对含磷酸盐滴眼液治疗的获益和较低的角膜钙化风险进行权衡。

资料来源：国家食品药品监督管理总局