核苷类药发生耐药可以避免吗

南方医院肝中心主任医师 骆抗先教授

　　一位网友先生说：现在抗病毒的药物因为长期吃，终究会耐药，所以抗病毒的病人最长的寿命是十几年。另外一位网友先生说：吃抗病毒药注定会耐药，唉，都不知道能挨多久？

　　当前对核苷类发生耐药的人确是很多，耐药后出现的问题也确是很棘手，于是有些患者对核苷类药望而生畏，宁可长期服用中草药和降酶药，因为不是抗病毒的药物很难稳定控制病情，终于拖成了肝硬化。患者中有这种教训的还少吗？这样的现状不惊心吗？还去相信那些灵丹妙药吗？还要等待不现实的治疗吗？

　　在可见的五年内大概只能再增加一、二种核苷类药了。我们能不能总结一些现有的经验，把现有的药物用好？

　　不同核苷类药发生耐药有不同吗？

　　现在上市的核苷类药已经有4种，拉米夫定（贺普丁）、恩替卡韦（博路定）、替比夫定（素比伏）和阿德福韦（贺维力、代丁、民正），有一种新药叫替诺福韦要二、三年后才可能上市；还有一种叫做克立夫定的上市还不知何年何月。

　　恩替卡韦抗病毒活性最强，耐药很少，价位稍高。拉米夫定临床应用已经10年了，上百万人用过，不良反应最少，抗病毒活性中等，价位较低，但发生耐药的最多，迄今发生耐药的可能数以万计。替比夫定抗病毒活性也很强，比较安全，只是有很少数人发生肌炎，第一年的耐药发生率近5%，第二年就超过20%，价位适中。阿德福韦抗病毒活性最低；发生耐药很少，“大三阳”病人第一年几乎没有发生，用到第二年也只有1.6%，但以后就逐渐多起来；在“小三阳”的病人中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%；有轻微的肾毒性，在一般患者中尚未发生，但在肝硬化患者中要谨慎使用，有肾病的最好不用；国产的代丁价格最低，疗效与进口的阿德福韦相近。

　　各种核苷类药耐药变异的发生率有高有低，如拉米夫定每年以20%递增，但总有在这一比率之外的，我见过有少数用6、7年不耐药的患者；恩替卡韦2、3年内几乎不发生其特定位点的变异，但非常少数的患者会出现拉米夫定的变异，也见过没有其本身特定位点的变异，却发生了病毒反弹，临床处理与耐药相同。

　　哪些核苷类药会相互交叉耐药？

　　核苷类药有两种：一种是核苷，另一种是核苷酸。核苷有拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦；核苷酸有阿德福韦和替诺福韦。但恩替卡韦与2种“夫定”并不完全相同，“夫定”是嘧啶，恩替卡韦却是嘌呤。

　　替比夫定与拉米夫定都是相同的核苷，完全交叉耐药，拉米夫定耐药了不能用替比夫定去替换。恩替卡韦只有部分交叉耐药，剂量加倍（一个月的药费要2400元）可以短时期救助拉米夫定耐药，但抗病毒活性降低到1/10，时间长了也会发生与拉米夫定相同位点的耐药。阿德福韦既是核苷酸，又是嘌呤，与拉米夫定完全不同，不会交叉耐药，但在拉米夫定耐药后，阿德福韦单药应用也极大地提升其耐药率：1年9%，2年17%。阿德福韦抗病毒活性较弱，病毒水平较高的病人治疗效果差。因此，拉米夫定耐药不只是拉米夫定的问题，用其他药的路也窄了，所以要想尽办法避免耐药。

　　能不能计划用药以避免耐药？

　　核苷类药获得治疗效果的可变因素比较少，极大多数患者能在相近的疗程中达到相近的效果。这样，为避免耐药是可以按计划用药的。

　　我把用核苷类药治疗的全过程分为三个时期：强化治疗期、维持治疗期和延长治疗避免复发期。不同时期有不同的要求，不同要求都是为了避免耐药。

　　强化治疗期有什么要求？

　　这一时期力求将HBV DNA降低到＜1000拷贝。

　　为什么必需达到这一指标？因为病毒在某种药物的压力下，可能发生特定位点的变异，变异的病毒对该种药物不敏感了，这就是耐药。耐药变异只有在病毒活跃复制中才会发生，复制水平降低到＜1000拷贝，发生变异当然很少了。

　　怎样才能达到这一指标？开始治疗前必需检查，按血清病毒水平选择用药：HBV DNA≥10的7次方的患者，可选择强效药物恩替卡韦或替比夫定；HBV DNA≤10的6次方的患者，可以用拉米夫定或阿德福韦。

　　强化治疗期有多长？不同的药物有不同的时间，为什么？如拉米夫定和替比夫定在9 个月后就会逐渐出现耐药，所以必需在此前把病毒降低到＜1000拷贝。如果此时没有达到这一指标，就应该换药或加用阿德福韦。用恩替卡韦的患者绝大多数能在9个月内把病毒降低到＜1000拷贝，万一不能，也应加用阿德福韦。

　　阿德福韦治疗E抗原阳性的患者，1年内HBV DNA未必能降低到＜1000拷贝，幸亏在1年内罕有耐药，还可继续治疗一个短时期；但治疗E抗原阴性的患者需限定在1年内达到指标。

　　维持治疗期怎样用药？

　　虽然HBV DNA＜1000拷贝，但还是“大三阳”。

　　这一时期从“大三阳”转为“小三阳”。转换的时间核苷类药都很慢，每种药物稍有不同：恩替卡韦和替比夫定每年超过20%，拉米夫定稍低于20%，阿德福韦只有12%，所以一般需要3～5年。治疗前就是“小三阳”的乙型肝炎，乙肝病毒已经变异，复发率很高，这一时期应该更长。

　　虽然HBV DNA＜1000拷贝，因国内的检测不灵敏，其实还有很低水平的病毒复制，假如还有800拷贝、500拷贝等等………，耐药变异的发生率虽然很低，但还有可能性。

　　一般患者可以用拉米夫定和阿德福韦联合治疗，3年内一般不会耐药；宽裕的患者想继续用恩替卡韦也可以，也以与阿德福韦合用较好。

　　延长治疗避免复发期怎样用药？

　　此时已经是“小三阳”了，但仍不能停药，停药后80%以上的患者还会复发，所以要延长治疗，当前国内外对核苷类药的治疗还没有规定的疗程，停药必需与医生讨论。

　　此时已经是“小三阳”了，HBV DNA＜1000拷贝也已经有3、5年了，可能病毒复制已经很低很低了。可能用一种药就够了，阿德福韦最便宜，耐药的也少，也许可以较长时间应用。

　　用核苷类药的患者多了，时间长了，总能总结出一些经验，但未必完善，需要在继续应用中修正。

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