林桐榆教授谈肿瘤免疫靶向治疗

本文转载自“中国医学论坛报今日肿瘤”微信公众号

在2015美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，《中国医学论坛报》记者 王迈就“您关注本次ASCO年会上的哪些研究”采访了中山大学肿瘤防治中心的林桐榆教授。林教授致力于肿瘤靶向治疗个体化研究及淋巴瘤的基础与临床研究工作。

免疫治疗的特殊性

ASCO 2015上的热点无疑继续是免疫治疗，免疫治疗（包括免疫靶向治疗）是目前最具“颠覆性”的治疗，在今年的ASCO上，大家都在关注程序性死亡分子1及其配体（PD-1/PD-L1），为挑选适合的患者群体寻找相关的生物标志物。

Nivolumab（NIVO）和pembrolizumab（Pembro）最初都是用于黑色素瘤的治疗，现在NIVO已被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于肺鳞癌的治疗，同时FDA也已授予nivolumab对于自体干细胞移植和brentuximab失败的霍奇金淋巴瘤（HL）患者的治疗突破性疗法认定。

在今年ASCO的年会上，我们可以看到已有临床研究在探讨NIVO在非鳞非小细胞肺癌中的疗效；去年在圣安东尼奥乳腺癌论坛（SABCS）上，NIVO的应用研究已延伸到乳腺癌；去年美国血液病学会年会（ASH）公布的研究发现，即使霍奇金淋巴瘤晚期患者在经过了一线、二线、三线、四线、五线化疗甚至是干细胞治疗失败后，免疫治疗仍对约50%的患者有效。目前该类药物单药或联合用药用于多个肿瘤类型的治疗，包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肝癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、三阴性乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌和前列腺癌的临床研究正在进行中。

尽管免疫治疗取得了如此“神奇”的效果，但在如何挑选合适的患者、如何确定使用剂量等方面都非常特殊。例如：①会议上有报告，在肠癌方面错配修复基因（MMR）缺失的患者，因为有许多突变如BRAF V600突变而表现出免疫治疗疗效更好；但对于黑色素瘤，BRAF V600突变的患者免疫治疗有效，不突变的患者也有效，这说明其疗效与基因突变之间的相关关系仍需进一步探索研究。揭开预测该种药物疗效的肿瘤生物标记物面纱，需要全世界继续努力；②这类药物的治疗剂量范围非常广，NIVO从0.3 mg/kg至10 mg/kg，Pembro则是从2 mg/kg至10 mg/kg。而对具体患者，合适的药物剂量为多少？遗传药理学等个体化因素研究很重要。③探索与其他靶向药物和化疗药物的联合用药，任重道远。

对于免疫检查点抑制剂联用的问题，ASCO 2015公布了NIVO联合ipilimumab（IPI）的结果（LBA1研究），尽管显示出很好的疗效，但我们还应注意到两者的毒副作用。相对而言，NIVO单抗毒副作用比IPI小，但不是没有毒副作用。在该项研究中，两药联合应用组中50%的患者都出现了毒副反应。在应用这类药物的过程中，临床医生尤其要注意观察患者是否出现了自身免疫反应。同时，免疫靶向药物昂贵的价格也必须受到重视，对价格比的研究可以探索更合理的治疗。

淋巴瘤靶向治疗的进展

淋巴瘤领导了肿瘤靶向治疗的方向，去年FDA批准了7种新的肿瘤靶向药物，其中4种是用于治疗淋巴瘤，2种药物的应用与淋巴瘤相关。

在淋巴瘤方面，本次ASCO年会上没有公布影响较大的研究进展，只是公布了几个正在开展的关于B细胞淋巴瘤靶向治疗的大型临床研究和新的靶向药物的初步结果。

针对B细胞表面CD20抗原的单抗治疗如R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）已是目前治疗B细胞淋巴瘤的基础治疗。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，仍然有至少1/3的患者在R-CHOP治疗后疾病进展或复发。对于高危患者，这个比例会更高，近2/3的患者会在R-CHOP治疗后进展或复发。那么如何提高这类患者的疗效？重要的是需要鉴别出高危亚型的患者给予相应的治疗。对于高危的患者，各种CD20的单抗+化疗、其他B细胞抗原的单抗+化疗、R-CHOP+X（不同药物）的方案均正研究探索中。惰性B细胞淋巴瘤的药物进展也很多，如属晚期病例虽然不能治愈但可以生存很长的时间，治疗必须高度注意疗效和生活质量之间的平衡。T/NK细胞淋巴瘤中高危因素的研究、各种潜在靶向药物和化疗的联合使用均为目前研究的热点，因为此种病例在亚洲相对多见，需要亚洲同行更多的研究贡献。