主持人：各位网友，大家好！家庭医生医疗保健网专家访谈频道今天邀请到了著名肝病专家、广东省医学会感染病分会副主任委员、广州市第八人民医院原院长、广州市卫生局副局长唐小平教授，来为我们就乙肝耐药问题，从医学经济学的角度进行全面分析——在乙肝抗病毒治疗过程中，如何有效避免耐药为患者增加的不必要的医疗成本，帮助患者朋友做到“预防耐药，避免承担额外治疗花费”。
唐教授，您好！6月13号在香港举行的2008港沪国际肝病会议上，全球首个针对临床医生的《慢性乙肝病毒治疗耐药管理》亚洲地区调查报告发布。
请您给简单介绍一下这个报告。
唐小平：关于乙肝治疗耐药管理，由于目前乙肝治疗出现的核苷类药物耐药问题越来越常见，每位医生在诊治期间都会遇到，而《慢性乙肝抗病毒治疗耐药管理》亚洲地区调查报告就基于这个问题所作的报告。
报告由来自中国大陆、中国台湾、韩国和泰国近600名在乙肝治疗方面经验丰富的肝病或传染科医生于2008年1月至5月期间通过网络接受了调研采访，其中中国大陆医生占50%以上。调查就临床上有否出现耐药情况、对耐药的关注、以及耐药以后的处理措施进行问卷采访。
调查结果显示，99%的医生在乙肝抗病毒治疗中都遇到过耐药问题，耐药问题的出现对患者带来十分不良的影响，如原本治疗期间效果显著，肝功能正常，肝组织血改善，甚至异抗原转阴，但由于耐药问题出现，所取得这些临床效果又逐渐变弱，甚至带来更严重的后果，以及经济上的损失。这次在香港首次把调查报告公开，目的是让乙肝治疗耐药的情况尽可能减少发生。
主持人：慢性乙肝抗病毒治疗的问题是现在各国都比较关注的，我国有一个治疗指南，其他国家也有吗？内容上有什么不同吗？
唐小平：目前全球比较权威的有美国肝病学会颁布的慢性乙肝抗病毒治疗指南、欧洲的肝病学会颁布的指南、还有亚太地区的指南以及我国的中华医学会感染病肝病分会所颁布的治疗指南。这些指南都对指导乙肝抗病毒治疗起到十分重要的作用。
随着抗病毒药物的不断增多和药效的改进，每隔两年这些指南都会定期更新一次，如亚太地区的指南是08年的最新版，我国目前也正在做指南更新的工作。
这些指南的共同特点是特别强调抗病毒在乙肝治疗上的作用。在以前，药物品种不多，病人的治疗都以保肝护肝为主，实际上取得的效果并不显著。随着抗病毒药物的不断增多，治疗手段已经转变以抗病毒为主。
这些指南基本上没有很大的差别，只是根据各个国家的情况，在描述上有一些不同，但都强调了目前乙肝治疗必须最大限度、长期抑制乙肝病毒复制和消除病毒，从而阻止或延缓肝硬化、肝癌或乙肝病毒相关并发症的发生。最终目的都是提高患者的生活质量和临床寿命。
主持人：抗病毒治疗的药物主要都有哪些呢？各有什么优缺点？
唐小平：目前抗病毒治疗的药物分为两大类，第一类是干扰素，有短效干扰素和长效干扰素。干扰素药物以提高患者免疫力而达到抗病毒的效果，有着双重作用。其优点是疗程固定（一般不少于一年），没有耐药问题，停药以后出现反弹情况较少，维持疗效相对稳定。而缺点是单位时间内药物价格昂贵，副作用也比较明显，如发烧、感冒、怕冷甚至脱发；某些病人会出现血液系统方面症状，如血小板数量下降，少数病人会出现药物不耐受而停药。另外，自身免疫功能有缺陷的病人，如甲亢、糖尿病患者，用药后会诱发这些免疫病。还有病人会出现忧郁症，在治疗期间应该注意。
第二类是核苷类药物，包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦等等，都是口服药物，以抑制病毒复制为主，直接作用于病毒本身，没有机体的免疫调节作用。优点是抑制病毒作用强，口服方便，安全性好。缺点是容易导致耐药，使疗效降低；用药时间长，如大三阳转小三阳后还要持续一年以上用药，才能维持疗效稳定，否则容易出现反弹症状。
主持人：目前中国的耐药情况是什么样？
唐小平：中国的耐药数字和外国的差不多，每种核苷类药物的耐药情况都不一样，如拉米夫定，从99年在中国上市，第一年的耐药率是20%，第二年上升为40%，第三年为60%，第四年为70%；再如阿德福韦，第二年会出现10%耐药，第三年为15%，第四年为18%；而目前耐药率最低的核苷类药物是恩替卡韦，能持续两年不出现耐药，国外数据四年到五年出现1—1.2%的耐药率。
主持人：恩替卡韦的耐药率为什么会这么低？
唐小平：病毒耐药的出现是基于病毒复制，如果抑制了病毒的复制，便能很好控制耐药情况的发生。恩替卡韦对病毒的复制有很强大、快速的抑制作用，因此很少出现耐药的情况。
主持人：这次港沪国际肝病会议提到三个概念化的名词：预防耐药；预测耐药；挽救治疗。请您介绍一下它们的区别及意义。
唐小平：预防耐药指在乙肝患者初始治疗时，选择降病毒能力强、耐药发生率低（即具有高耐药基因屏障）的抗病毒药物，积极主动降低耐药风险，最大程度地避免耐药发生，其本质是一种预防策略。
预测耐药指在患者使用耐药发生率较高（即具有低耐药基因屏障）的抗病毒药物进行治疗后，根据患者早期治疗的应答情况及时调整、改变现有治疗策略，以延缓或相对降低耐药的风险，其本质是一种随访观察策略。
挽救治疗指在患者发生耐药之后，才改变现有的抗病毒治疗方案（加药或者换药），其本质是一种补救策略。
主持人：预测耐药是如何预测的，请您给具体说一说。
唐小平：预测耐药目前在中国的可行性存在不准确因素，因为在基因检测方面，不是每个医疗单位都能达到足够的技术水平，这需要专业的检测设备，成本相对高；另外，在DNA检测方面，我国的技术水平也不高，例如在病毒刚开始出现耐药情况时，目前我国检测的水平是103个病毒/毫米，少于这个数值就有可能检测不出。如果使用进口试剂，检测会更准确些，目前国内外的检测水平大概相差两个对数值。因此医生无法及时、准确地在患者早期治疗时，通过监测来“预测”患者是否发生耐药，从而错过了患者最佳挽救治疗时期。
所以，这次耐药管理研究报告中，超过77％的中国受访医生认为：“预防耐药”才是保护患者远离耐药困扰的策略。只有预防耐药，在可以保证比较好的治疗效果外，还可以帮助患者尽可能避免因耐药造成的额外的时间和经济成本。
主持人：您刚才提到用药的选择方面可以预防耐药的发生，还有哪些方面需要注意的？
唐小平：预防耐药方面，药物选择是起首要作用，条件许可的情况下选择耐药率最低的药物；另外，病人也需要紧遵医嘱，定时定量服药，不能擅自更换药物，以免引起病毒反弹，甚至导致耐药情况容易发生。抗病毒类的药物都要求病人有比较好的依从性。
主持人：很多时候我们都会说最开始治疗的药物选择很重要，核苷类抗乙肝病毒的药物是不是也是这样？应该如何选择？
唐小平：选药方面，比如我个人，会首先将干扰素和核苷类药物的种类、作用优缺点以及药物价格都对病人表达清楚，再根据病人的经济情况，各方面的承受能力，经过各方面综合考虑之后，选择最佳的方案。
例如，青年乙肝患者免疫功能较好，在选药方面就优先考虑干扰素，在治疗上效果会比较好。育龄期的患者，考虑到生育问题，也不适宜用核苷类药物，以免因为停药而出现病毒反弹。生育后的乙肝患者在治疗上便可以考虑核苷类药物。
无论哪一种情况，根据治疗指南，选择抗病毒效果好、耐药率低的药物都是原则。所以在条件允许的情况下，当然是推荐像恩替卡韦这样的药物啦。
主持人：一旦发生耐药了，对患者的治疗会有哪些影响？有哪些补救措施？
唐小平：耐药发生以后，由于病毒复制增多，原来取得的治疗效果会逐渐丧失，例如肝功能已经达到正常，又出现了反复情况、肝组织血损害又出现加重、小三阳转大三阳等等，出现肝硬化、肝癌的几率又大了。耐药还将大大地增加经济成本和时间成本。这次这个《报告》里也提及，在患者发生耐药后还需要额外负担的治疗费用，仅专家门诊、住院治疗、耐药检测等费用，就会对每一位患者在耐药发生后的第一年，造成约4,000元人民币的额外费用，而这些还没有包括患者就医的交通费、误工费等。另外，自耐药发生后，患者需要增加原有的门诊访视和实验室检查的频率，这都给耐药患者增加了额外的时间成本。另一方面，耐药还会对患者的心理方面带来危害，影响了正常的工作生活。
在治疗方面的原则是尽可能预防耐药发生，将耐药率降到最低。一旦发生耐药，就必须根据治疗指南选择新的治疗方法。另外，选药方面还要考虑交叉耐药问题，例如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦都属于左旋核苷类药物，其中一种出现耐药，就必须加用非左旋核苷类药物。现在不建议换用，因为耐药后药物只是对耐药株不再起作用，但是对原生株还是有用的，没有必要把以前的药完全换掉。
因此，为了减少病人的各方面的负担，在治疗前期预防耐药情况发生要比出现耐药后才进行补救来得更有效。
主持人：非常感谢唐教授的详细讲解。也欢迎大家关注乙肝治疗中发生的耐药问题，和如何避免因耐药而引起的额外的经济和时间成本，如何预防耐药，保护乙肝患者在长期治疗过程中，远离耐药困扰，保证乙肝抗病毒治疗的最佳疗效和最优方案。再次感谢唐教授，我们下次再见。
