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警惕：耐药走近乙肝患者 |
| 羊城晚报2007年10月29日柯闻 |
受访专家/广东省感染学会主任委员、南方医院侯金林教授
抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大难题,HBV（乙肝）耐药可能会带来严重的危害。中国工程院院士庄辉教授指出，在拥有多个乙肝抗病毒治疗药物的今天，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。广东省感染学会主任委员、南方医院侯金林教授指出：“经抗病毒治疗，活动性、重症的病人少了，抗病毒治疗给乙肝病人带来了好处，但要重视耐药的问题。”他提出：“慢性乙肝治疗时机很重要，而初始治疗药物的选择是关键。若在初始治疗时就选择既强效又低耐药的抗病毒药物，就能保证乙肝治疗的长期有效，最终达到控制乙肝疾病进展的目的。”
为什么会出现耐药？
侯金林分析，造成耐药的原因很多，如乙肝患病率高，病人众多，用药时间长的原因，他曾在他的病人中发现有一家三口人全部都是乙肝病毒阳性，肝功能不好，都在用核苷类似物治疗,检测发现，他们对乙肝药物产生了耐药。这样的例子不是个别现象。据估算，我国乙肝耐药者约有8-10万；此外，滥用药物也是一个重要原因，例如有的乙肝孕妇，为预防将来出生的孩子不得乙肝而选用核苷类似物预防；还有的病人擅自停药；而非专科的医务人员不规范用药也是造成耐药的原因。
耐药突变后果严重
耐药乙肝病毒的出现将使后续治疗的药物疗效降低。耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处,会发生病毒反弹,血清转氨酶升高,HBeAg血清转换率降低,肝脏病理进展,肝硬化病人出现肝功能失代偿和死亡,肝移植后肝炎复发率增高。
不同的研究表明,目前已上市的几种核苷类似物中,拉米夫定治疗5年耐药率60%-70%；阿德福韦治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定,治疗5年时,HBeAg阴性初治患者基因型耐药率达29%；替比夫定治疗2年时,初治患者发生基因型耐药率为22%(HBeAg阳性)、9%(HBeAg阴性)；恩替卡韦治疗初治患者4年时,基因型耐药率低于1%-2%。需要强调的是,在对不同研究中不同药物的耐药发生率进行分析时,首先要清楚耐药的定义,其次要考虑目标人群、时间、耐药发生率计算方法以及检测技术。
耐药处理时机重要
出现病毒耐药后通常有以下补救治疗方法:加用或改用另一种有效的抗病毒药物。但是初治患者病毒耐药可影响后续抗病毒治疗药物的选择和疗效,使其他抗病毒药物疗效不佳或对后续治疗耐药率增高,出现多重耐药。如发生拉米夫定耐药换用恩替卡韦后,HBVDNA降幅小于恩替卡韦治疗核苷初治患者的HBVDNA降幅；另外,恩替卡韦治疗拉米夫定失效患者,1、2、3年基因型耐药发生率分别为6%、8%、18%,远高于恩替卡韦治疗初治患者的基因型耐药率。此外还有耐药病毒株发生传播的潜在危险。因此,预防耐药是最有效控制耐药的方法,处理时机越早越好。
耐药可以预防吗
侯金林说，预防耐药可通过以下方法:避免不必要的治疗,这是预防耐药最有效的方法；初次治疗选用最强效及耐药率最低的抗病毒药物；初始无应答者或应答不理想加用或改换其他治疗方案；此外,提高患者依从性及避免单药序贯治疗等也有助于预防耐药的发生。国际权威性的美国肝病学会新版乙肝指南主要执笔者骆素芳(AnnaSFLok)教授在《乙肝病毒耐药性临床需知》一文中写道:“预防胜于治疗是医学的基本原则,合理应用核苷类似物治疗慢性乙肝是防止耐药性的最有效措施……如有可能要选择抗病毒活性最强,基因型耐药发生率最低的药物。”
预防是最有效地控制耐药的方法，那就是考虑使用最强效的抗病毒药物。
耐药可以控制吗
当检测到基因型耐药时，要立即制定补救疗法。因此,抗病毒治疗过程应严密检测,对耐药的发生做到早检测、早治疗。如何早期发现耐药变异呢？专家认为，有条件的可做变异检测。检测耐药变异很多大医院都可以做，现在拉米夫定耐药变异的检测已较成熟了。阿德福韦酯和恩替卡韦也有相应的耐药位点，可做相应检测。另一个较可行的办法是定期监测病毒的DNA，从已上市的几种药发生耐药变异大概有一个时间点，即用药多长时间后可能产生耐药，在此之前进行干预，便可收到预期效果。
乙肝治疗的方向
侯金林在他的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗的线路图：起点、拐点和终点》的文章中指出了乙肝治疗的方向：“由于抗病毒药物的应用，目前肝炎活动的病例已明显减少。慢性乙型肝炎病人已经充分认识到抗病毒治疗的重要性，但往往对治疗的流程缺乏足够的认识。抗病毒药物种类的增多，更加需要规范地治疗慢性乙型肝炎，作为一名医生有责任将慢性乙型肝炎病人带到正确的治疗轨道上，为每个就诊的病人画好治疗的线路图：帮助病友确定是不是该开始抗病毒治疗（治疗的起点）？治疗过程中什么时候由于疗效不佳或出现耐药应加用或改用其它抗病毒药物（治疗的拐点或转折点）？什么时候能停药（治疗的终点）？这些问题，用专业术语叫抗病毒治疗方案的优化，目的是帮助病人正确掌握好慢性乙型肝炎治疗的三个重要时间点：起点、拐点和终点，从而达到抗病毒治疗的四化：疗效最大化，耐药最小化，费用尽可能最少化和疗程个体化。”
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| “小三阳需要治疗吗？”“他是乙肝病人，我跟他共餐会传染吗？”，对于人们长期存在的对乙肝的困惑，我国著名肝病专家侯金林教授明确指出：
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大小“三阳”不能一概而论 |
| 受访专家/南方医院肝病中心、感染内科主任侯金林教授 文/实习生林婷
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“小三阳”真的比“大三阳”轻吗？
一般病人包括部分医生以往都认为，“小三阳”病情比“大三阳”轻，“小三阳”病情稳定，传染性小，不影响正常生活，可以不用治疗。但中华医学会感染学分会副主任委员、南方医院侯金林教授指出，“小三阳”只是表明病毒复制水平较低，病毒模板仍顽固地贮存在细胞核内，与“大三阳”患者相比，“小三阳”患者群体年龄偏大（平均大10岁）；肝脏炎症及纤维化、肝硬化程度更重，这是多次肝损害累积的结果。如果属于转氨酶高，病毒活跃的“活动性小三阳”就得治疗。否则，肝脏会朝纤维化———肝硬化———肝癌的方向发展。
侯金林介绍说，对待“小三阳”患者，有三种情况需要分清楚———
第一：DNA检测呈阴性，肝功能、B超等均长期正常，说明病毒已不复制，无传染性，无需隔离与治疗。这种情况约占“小三阳”患者总数的60％~70％，目前国内外尚无进一步治疗的方法，一味追求转阴而服用大量治疗性中西药物只会增加肝脏负担，甚至招致不良后果。
第二：乙肝病毒DNA低水平复制，肝功能正常或轻度异常，称为慢性乙肝病毒残留期。这种情况约占“小三阳”患者总数的20％，目前国内对此种患者最容易忽视。如果不积极治疗，任其发展，可导致肝硬化、肝癌。
第三：最严重的是乙肝病毒DNA高水平复制，肝功能不正常，称为“e抗原阴性的慢性乙肝”。这种情况约占“小三阳”患者总数的10％，它的特点是病毒复制活跃，传染性强，这种“小三阳”反而比“大三阳”严重，其转化为肝硬化、肝癌的概率更高。
消除认识误区，善待乙肝患者
误区一：乙肝是吃饭吃出来的。
一项在北京、广州、上海对808人进行的抽样调查显示，有40.5%的人不能确定地回答何谓乙肝。当被问至如何感染，常识缺陷更为明显，有72.5％的人回答不正确。侯金林认为，社会对乙肝病毒携带者和患者的认识存在盲目沿袭的偏见，对乙肝的传染性过分恐惧。实际上，在我国，乙肝传染的主要途径是母婴垂直传播，这种情况占50％以上；另外一种途径是医源性的血液传播，如注射、针灸、镶牙时消毒不彻底，占30％—40％；其他情况，如性接触、密切生活接触、蚊虫叮咬等，原因还不太明确。乙肝不会通过空气、消化道或饮食传播。
误区二：病毒携带者不可结婚生育
有医院曾做过一次调查，263对夫妻中，有一方婚前感染上乙肝病毒，婚后5年另一方也被感染的不到6％。乙肝病毒感染的危害性与年龄成反比，新生儿和婴儿最易感染，而大部分成人可凭借自身的免疫力将病毒拒之体外，感染的几率仅为2％。经过正规医院的治疗，获得临床治愈，病情稳定一年以上，身体没有任何不适，肝功能始终正常，乙肝患者可以结婚和生育，而科学的注射疫苗可使95%以上的新生儿免受乙肝父母的垂直传播。因为 乙肝不是遗传病!
误区三：肝炎治不好，害怕耐药，干脆不治
为了阻止乙肝病毒在人体内肆虐，最有效的办法就是进行抗病毒治疗。虽然抗病毒治疗已经为医学界所公认，但是乙肝耐药问题在临床上给医生带来很大的困扰。更严重的是，不仅患者对此茫然不知，很多医生也没意识到这个问题。根据估算，中国目前至少有10万出现耐药的患者。需要专科医生高度重视，导致病情进一步恶化。
可喜的是，目前已出现了抗病毒能力强，副作用小，4年耐药率约低于1％的核苷(酸)类药物，如博路定等，可以长期保护患者，远离耐药困扰。因此，乙肝患者应该正确认识治疗过程可能出现的耐药问题以及应对方法，不能因害怕耐药而放弃治疗，而应该在初始治疗就考虑到耐药产生的危害，选择最佳的治疗方案，从而避免因耐药而产生的换药、再耐药等一系列危害。
乙肝治疗：“3P”模式全方位
侯金林介绍说，所谓“3P”医学模式，是对疾病进行更加有效的早期预防、早期发现和早期干预，体现预防性（Preventive）、预测性(Predic-tive)、和个体化治疗（Personalized）的医学模式，从新生儿注射乙肝疫苗的预防，到乙肝治疗过程中疗效和出现耐药性转折点的预测，及不同病人不同病情的个体化治疗方案，这种模式对解决肝炎这一长期困扰人类的慢性、复杂性疾病具有突破性意义，开辟了慢性疾病早期预防、早期发现和早期治疗的新途径。
“肝病的治疗需要全方位开展”，侯金林说，“全方位治疗，是指在3P医学模式的基础上，同时重视对疾病心理的治疗和病人管理。”目前，我国对乙肝患者的管理工作仍不够完善，病人处于比较被动的位置，在症状不明显时不会寻求就医，而庞大的乙肝患者数目，使得医院在管理上也难以把握主动权。当前社会上虚假乙肝广告天花乱坠，吹嘘能使表面抗原转阴，能使所有抗体转阳，能彻底清除或杀死乙肝病毒，非法乱治屡禁不止，极大扰乱了乙肝诊疗工作，损害了乙肝患者的利益。
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